1974年底，周恩來不顧病情的發展，為了主持開好**十屆二全會和第四屆人民代表大會第一次會議，仍然緊張地工作著。由於得到**的支持，他挫敗了****革命集團篡黨奪權的陰謀。在四屆人大的人事安排上，**、張春橋等人竭力爭取要把他們的親信安排在化、教育、體委三個部委的領導崗位。周恩來約**等交換意見，感到教育部關係重大，確定以周榮鑫掌管為宜。12月23日，周恩來以重病之身，還遠行千裏，飛赴長沙，向**彙報四屆人大的籌備情況。這一次，還同**單獨談了話，提到懷疑**、張春橋曆史上有嚴重政治問題的事情，**表示已經知道了。在談話，**稱讚鄧小平“人才難得，政治思想強”，提議**十屆二全會增補他為央副主席，還對周恩來說，不要老悶在醫院裏，可以出來走走，告訴鄧小平在京主持工作。這次，周恩來回到北京下飛機前，堅持叫秘書攙著到駕駛艙看望機組人員，同他們一一握手告別。這是他最後一次乘坐飛機。這時，他的癌症已經轉移到腸部。
1975年1月1日，周恩來主持央政治局會議。會議通過了鄧小平起草的關於國務院的部委設置和各部部長、委員會主任、最高人民法院院長人選的報告。4日，周恩來致信**，提出把在“革”被撤銷的化、教育兩部恢複起來。周榮鑫任教育部部長，否定了“四人幫”提名的遲群。8日到10日，他親自主持**十屆二全會，通過了四屆人大的人事安排，並選舉鄧小平為**央副主席、央政治局常委。“四人幫”組閣奪權的陰謀受到沉重打擊。13日至17日．弟四屆全國人民代表大會第一次會議在北京召開。周恩來在會上作《政府工作報告》．重申了要實現農業、工業，國防和種學技術現代化的目標。會議選出了以朱德為委員長的人大常委會組成人員，任命了周恩來為總理，鄧小平等為副總理。1月下旬，周恩來連日在醫院裏主持央政治局會議，討論國務院副總理的分工問題。他囑咐國務院核心小組副組長吳慶彤轉告鄧小平，請鄧小平把分工列出，“他不好講，由我講”。2月1日，他主持了由總理、副總理13人出席和央軍委副主席劍英、科學院院長郭沫若列席的國務院常務會議，審定了國務院副總理的分工。同日，召開國務院各部、委負責人會議，傳達了**對鄧小平“人才難得，政治思想強”的評語，說：“將來這樣的會，請小平同誌主持。”第二天，他寫信給**，談了副總理的分工情況，說“鄧小平：主管外事，在周恩來總理治病療養期間，代總理主持會議和呈批主要件”。**圈閱了這封信。
1975年4月底，**從湖南回到北京。周恩來與**商定，由鄧小平主持央日常工作。鄧小平主持工作後，召開了軍委擴大會議和解決工業、農業、交通、科技等方麵問題的一係列重要會議，著手對許多方麵的工作進行整頓，形勢有了明顯的好轉。
周恩來的上述安排，遭到“四人幫”的惡毒攻擊。1975年3月1日，張春橋在全軍各大單位政治部主任會議上講話，提出要以反對經驗主義為“綱”，影射攻擊周恩來等。同日，姚元寫章提出“現在，主要危險是經驗主義”。**、王洪分別找政治局成員談話，鼓吹“經驗主義是當前大敵”。鄧小平當時就表示反對，說：這是在政治局內一個一個動員反總理。4月5日，**對北大、清華兩校大批判組的人們（筆名梁效）談話說：“黨的現在的最大危險不是教條主義而是經驗主義。”隨後，“四人幫”把持的一些報刊紛紛發表影射攻擊周恩來和其他一些領導人的所謂批“經驗主義”的章。**在央政治局會議上布置反經驗主義，要政治局討論，受到鄧小平的抵製。後來，鄧小平借陪同**接見外賓的機會，向**反映了這個問題，表示不同意說經驗主義是當前主要危險。**表示同意鄧小平的意見。**在姚元送來的一個報告上作了批示，“提法似應提反對修正主義，包括反對經驗主義和教條主義，二者都是修正馬列主義的，不要隻提一項，放過另一項。”“我黨真懂馬列的不多，有些人自以為懂了，其實不大懂，自以為是，動不動就訓人，這也是不懂馬列的一種表現。”在央政治局會議上，鄧小平、劍英等批評了**、張春橋等人大反經驗主義的錯誤以及在1973年11月政治局擴大會議上提“第十一次路線鬥爭”，在批林批孔運動以個人名義送材料和搞“四人幫”宗派等問題。**被迫作了檢討。
這年8月，**同一個北京大學教師談對《水滸》的看法，說，“宋江投降，搞修正主義”。“屏晁蓋於一百零八人之外”。**就借此大做章，召集於會泳、浩亮、劉慶棠開會，說什麼“主席對《水滸》的批示有現實意義。評論《水滸》的要害是架空晁蓋，現在黨內有人架空**”。9月17日，她在全國“農業學大寨”會議上講話，離開主題大講評《水滸》，說“宋江架空晁蓋。現在有沒有人架空主席呀？我看是有的”。她還要求大會印發她的講話稿，並在全國放她的錄音。**得知後嚴厲地批評她“放屁，不對題”，明確指示：“稿不要發，錄音不要放，講話不要印”，製止了**的無理取鬧。
1975年9月7日，周恩來不顧病情嚴重惡化和醫護人員的勸阻，會見了羅馬尼亞黨政代表團。這是他最後一次會見外賓。會談，他坦然地說：“馬克思的請帖，我已經收到了。”他說：“現在，副總理已經全麵負起責任來了。”向國外介紹了鄧小平。10月以後，周恩來病情繼續惡化，臥床不起。24日，再次進行手術。在進入手術室前，周恩來躺在手推車上，向圍繞在周圍的政治局委員們詢問小平同誌來了沒有，並握住走上前來的鄧小平的手說：“你這一年來的工作，證明比我強得多。”表示了對鄧小平的支持。
周恩來從1972年得了癌症後，作為病人，他應該休息治療；作為一個對黨和人民建立了豐功偉績的七旬老人，更應該得到休息和療養；一向工作起來不知疲倦的周恩來，這時候也向他身邊的同誌吐露，說自己感到疲乏。他何嚐不想休息。但是，當時黨和國家的現實，“四人幫”篡黨奪權的圖謀，他的舉足輕重的重要性，使他不能夠也不考慮休息療養。他在醫院的病床上，擔心的是黨和國家的前途和命運。正是為此，他患了絕症更加不分晝夜地工作。把生命傾注在保護黨和人民的事業上，不顧病清的惡化，不顧“四人幫”的攻擊叫囂，全部心力完全徹底地貢獻給了黨、國家和人民。
從1974年初起，周恩來的病勢更重了。但是從這年1月1日到6月1日住進醫院期間，他在多數日裏都工作12小時以上，很多日工作18小時以上，有一次甚至連續工作30個小時。6月1日，他攜帶一大堆件，告別他的辦公室，住進醫院。實際上，他隻不過是把辦公室從西花廳搬到醫院罷了。住院期間，他動過大手術次，小手術八次。平均每40天左右動手術一次。但隻要身體還能夠支持，他仍堅持工作。就是在醫院裏，他同央的一些老領導同誌會麵談話，囑咐劍英：“要注意鬥爭方法，無論如何，大權不能落在他們（指‘四人幫’）手裏……”。就是在醫院裏，他同央部門和其他有關方麵的負責同誌談話，接見外賓，召開會議。賀龍的骨灰安放儀式，他掙紮著去參加了；李富春的追悼會，他也去參加了；董必武去世，他因病重不能參加追悼會，但仍親自看了悼詞。……
周恩來晚年，胸前始終接著一枚“為人民服務”的徽章。這是用意深刻的表明心境的證章。他公而無私，全心全意，決心把有限的生命完完全全地貢獻給“為人民服務”的事業。鄧穎超說過：“恩來對於自己個人離開人世沒有絲毫掛慮，對祖國的科學發展和未來卻充滿了熱情和期望。”這是十分真實而切當的寫照。
周恩來在病床上，仍關心著解放幹部。他同紀登奎、吳德等談這個問題，並責成把宋任窮等人的案件趕快了結。他兩次約紀登奎、吳德、華國鋒談話，指示盡快結束專案審查。1975年參加“五一”勞動節活動的人名單是張春橋擬定的，周恩來很不放心。他發現很多人不在名單，趕緊找楊德等去商談，集三四十輛小臥車，派人拿著請帖到這些人家請，來不及參加白天的遊園會，就參加焰火晚會，第二天名字見報，實際上又解放了一批人。他要公安部開列全部未赦戰犯名單，以便特赦。不久，他在醫院主持央政治局常委會，討論釋放全部在押戰犯問題，後來四屆人大常委會第二次會議作出了特赦的決定。他還說到一些人的名字，指出應予釋放。
當然，他十分關心同“四人幫”的鬥爭。“四人幫”借反經驗主義攻擊他，他要秘書找出提反經驗主義問題的報刊送閱；“四人幫”評《水滸》的要害是架空晁蓋，他囑醫務人員把《魯迅主集》《評金聖歎》這一篇和各種版本的《水滸》找來送閱。他還要秘書把新、舊《唐書》的《武則天》傳找來……
周恩來關心看祖國的統一。1975年12月20日，他在病床上約羅青長部長談對台工作問題。其間兩次被病痛折磨得說不出話來。最後不得不止談話。這是他最後一次找部門領導人談話。
周恩來始終堅持著**信念和革命樂觀主義精神。在病，他對關心他的親屬講：“這有什麼著急的？**員要唯物主義嘛！人生的規律都有這麼一天，應該相信規律。”他確實對自己個人離開人世沒有絲毫掛慮。在病痛的折磨之，他同鄧穎超同聲吟唱《國際歌》。
1976年1月7日晚，周恩來微睜雙眼，對病床前的醫生吳階平說：“我這裏沒有什麼事了，你們還是去照顧別的生病的同誌，那裏需要你們。”
這是周恩來所說的最後一句話，他心裏想的仍然是別人。
1976年1月8日9時57分，一代偉人周恩來溘然長逝，終年78歲。“巨星殞落，人們相告不成聲，欲言淚複垂。”億萬人民和國際友人沉痛悼念周恩來。他一生的追求，一生的奮鬥，都是為了人民的利益，為了祖國的富強，為了最終實現**這一崇高的目標。