此後他跟隨張居正，一路高歌猛進，幾年內就升到了副部級禮部侍郎，萬曆五年（1577），他又當上了吏部侍郎，一年後，他迎來了自己人生的第二個轉折點。
萬曆六年（1578），張居正的爹死了，雖說他已經獲準奪情，但也得回家埋老爹。為保證大權在握，他推舉年僅四十三歲的申時行進入內閣，任東閣大學士。
曆經十幾年的苦熬，申時行終於進入了大明帝國的最高決策層。
但是當他進入內閣後，他才發現，自己在這裏隻起一個作用——湊數。
因為內閣的首輔是張居正，這位仁兄不但能力強，脾氣也大，平時飛揚跋扈，是不折不扣的猛人。
一般說來，在猛人的身邊，隻有兩個選擇，要麼當敵人，要麼當仆人。
申時行毫不猶豫地選擇了後者，他很明白，像張居正這種狠角色，隻喜歡一種人——聽話的人。
申時行夠意思，張居正也不含糊，三年之內，就把他提為吏部尚書兼建極殿大學士，少傅兼太子太傅。
但在此時的內閣裏，申時行還隻是個小字輩，張居正且不說，他前頭還有張四維、馬自強、呂調陽，一個個排過去，才能輪到他。距離那個最高的位置，依然是遙不可及。
申時行倒也無所謂，他已經等了二十年，不在乎再等十年。
可他萬萬沒有想到，不用等十年，一年都不用。
萬曆十年（1582）張居正死了。
樹倒猢猻散。隱忍多年的張四維接班，開始反攻倒算，重新洗牌，局勢對申時行很不利，因為地球人都知道他是張居正的親信。
在這關鍵時刻，申時行第一次展現了他無與倫比的“混功”。
作為內閣大學士，大家彈劾張居正，他不說話；皇帝下詔剝奪張居正的職務，他不說話；抄張居正的家，他也不說話。
但不說話，不等於不管。
申時行是講義氣的，抄家抄出人命後，他立即上書，製止情況進一步惡化。還分了一套房子，十傾地，用來供養張居正的家屬。
此後，他又不動聲色地四處找人做工作，最終避免了張先生被人從墳裏刨出來示眾。
張四維明知申時行不地道，偏偏拿他沒辦法。因為此人辦事一向是滴水不漏，左右逢源，任何把柄都抓不到。
但既然已接任首輔，收拾個把人應該也不太難，在張四維看來，他有很多時間。
然而事與願違，張首輔還沒來得及下手，就得到了一個消息——他的父親死了。
死了爹，就得丁憂回家，張四維不願意。當然，不走倒也可以，奪情就行，但五年前張居正奪情的場景還曆曆在目。考慮到自己的實力遠不如張居正，且不想被人罵死，張四維毅然決定，回家蹲守。
三年後，又是一條好漢。
此時，老資格的呂調陽和馬自強都走了，申時行奉命代理首輔，等張四維回來。
一晃兩年半過去了，眼看張先生就要功德圓滿，勝利出關，卻突然病倒了。病了還不算，兩個月後，竟然病死了。
上級都死光了，進入官場二十三年後，厚道的老好人申時行，終於超越了他的所有同學，走上了首輔的高位。
一個新的時代，將在他的手中開始。
就工作能力而言，申時行是十分卓越的，雖說比張居正還差那麼一截，但在他的時代，卻是最為傑出的牛人。
因為要當牛人，其實不難，隻要比你牛的人死光了，你就是最牛的牛人。
就好比你上世紀三十年代和魯迅見過麵，給胡適鞠過躬，哪怕就是個半吊子，啥都不精，隻要等有學問、知道你底細的那撥人都死絕了，也能弄頂國學大師的帽子戴戴。
更何況申時行所麵對的局麵，比張居正時要好得多：首先他是皇帝的老師，萬曆也十分欣賞這位新首輔；其次，他很會做人，平時人緣也好，許多大臣都擁戴他；加上此時他位極人臣，當上了大領導，一切似乎都在他的掌握之中。
不過，隻是似乎而已。