朱元璋分析了當時的形勢，采納了劉基等人的建議，製定了自己的戰略計劃：先奪取金陵（今江蘇南京），以此為基地，平定江南，最後消滅元朝，奪取北方，統一全國。
至正十五年（公元1355年）五月，朱元璋在得到巢湖水寨首領廖永安、俞通海率戰艦千艘投張士誠後，渡過長江，攻占太平（今安徽當塗）。
第二年，朱元璋又率水陸大軍攻下集慶（今江蘇南京），改名應天，實現了他的第一步戰略計劃。
由於劉福通領導的紅巾軍在北方牽製了大量元朝兵力，朱元璋想要平定江南，實現第二步戰略計劃，最大的阻礙就是陳友諒。因為陳友諒地處金陵上遊，控製了安慶、九江和武昌三個戰略重鎮，力量非常強大，其水軍力量就是朱元璋的10倍。可以說，他們之間的爭戰，不僅關係到彼此之間的生死存亡，也是爭奪南部中國的戰略決戰。
對此，朱元璋決定集中主力先攻打陳友諒，對張士誠則采取守勢，控製江陰、常州、宜興、長興、吉安等戰略要點，阻止張士誠的軍隊向西發展，並拉攏方國珍，借以牽製張士誠，穩定側後，減少東顧之憂。此時，陳友諒也在積極籌劃消滅朱元璋。
至正二十年（公元1360年）閏五月初一，陳友諒率領十萬水軍，越過朱元璋占領的池州（今安徽貴池），攻占太平和采石，並派人和張士誠聯係，打算通過上下夾擊來吞滅朱元璋。
朱元璋為了防止張士誠乘機襲擊，使自己陷入兩麵受敵的困境，再加上陳友諒求戰心切、驕傲輕敵，於是決定利用應天城池堅固、地形複雜的有利條件，采取誘敵深入、設伏聚殲的方針，誘使陳友諒的巨艦由大江深入較狹窄的新河，舍舟登岸，以揚己之長，迫使陳軍舍長用短。
為了盡快實現自己的計劃，朱元璋讓陳友諒的老友、元朝降將康茂才寫信向陳友諒詐降，表示願為內應，並約定在江東橋（今南京江東門附近）會合，以"老康"為暗號。
同時，朱元璋按照當時的地理位置作了部署：常遇春率領三萬士兵埋伏於石灰山（今南京幕府山）側；徐達率兵列陣於南門外；趙德勝率兵橫跨新河（今南京城西南）駐虎口城；楊璟駐兵大勝港（今南京城西南15裏）；張德勝等率水師出龍江關（今南京興中門外）；朱元璋則自率主力埋伏於盧龍山（今南京獅子山）。此外，朱元璋還派胡大海自婺州、衢州率兵西攻信州（今江西上饒），以此來威脅和牽製陳友諒。
陳友諒接到康茂才的信後，由於急躁和過於輕敵，對信的內容信以為真，不待張士誠答複，率軍自采石進抵大勝港。他在江東橋連呼"老康"，沒有人應答，這時，陳友諒知道自己受騙了，於是倉促派萬人登陸立柵。
朱元璋趁陳友諒登岸立足未穩之際，發出信號，頓時伏兵四起，從水陸夾擊，陳軍大亂，爭相登舟而逃。
時值退潮，陳軍巨艦擱淺，傷亡慘重，其士卒不是被殺就是落水，另有2萬餘人被生擒。在這種情況下，陳友諒遺棄100餘艘巨艦，乘小舟逃回江州（今江西九江）。
朱元璋乘勝追擊，不僅奪回了安慶和太平，還攻占了信州、袁州（今江西宜春）等地。此後一年的時間，朱元璋乘陳友諒大軍內部矛盾激化的有利時機，攻占了蘄州、黃州、興國、黃梅、廣濟、樂平、撫州等地，收編龍興（今南昌）守軍，連下瑞州、吉安和臨江（今江西清江西），實力大大增強。
3.激戰之前
至正二十三年（公元1363年）二月，張士誠派兵圍攻小明王的最後據點安豐，安豐是應天的屏障，小明王向朱元璋告急求援。於是，朱元璋率兵渡江救援安豐。
隨後，陳友諒認為朱元璋大軍的主力救援安豐，江南必定空虛，於是他乘這個有利時機，率領號稱60萬的水陸大軍圍攻洪都，占領了吉安、臨江、無為州。
洪都位於贛北平原，屬於贛江下遊，由贛江向北經鄱陽湖與長江相連，具有重要的軍事地位。
陳友諒大軍登陸後，從四麵八方向洪都城發起猛攻。守城朱軍浴血奮戰，死守洪都，堅持月餘。
當時，朱元璋已回到應天，但是主力仍由圍攻廬州的徐達率領。
朱元璋了解到陳友諒全軍隻是圍攻洪都，並沒有直取應天，而且，當時江水日涸，不利於陳軍巨艦行動，此外，據消息透露，目前陳軍缺糧，士卒多死，認為這正是消滅陳友諒的大好時機。
於是，朱元璋一麵命洪都守軍拖延陳軍，為自己爭取時間，一麵命徐達回師應天。
七月初六，朱元璋親率20萬水軍，往救洪都，十天後到達湖口。朱元璋先派兵守住涇江口（今安徽宿鬆南），另派一軍屯於南湖嘴（今江西湖口西北），從而切斷陳友諒的歸路；然後，朱元璋為了防止陳軍逃跑，派兵扼守武陽渡（今江西南昌縣東）；最後，朱元璋親率水師由鬆門（今江西都昌南）進入鄱陽湖，形成關門打狗之勢。
陳友諒得知朱元璋率大軍前來救援，立即迎戰。至此，一場規模空前激烈的生死大決戰，在鄱陽湖麵展開。