三毛病了，多年的流浪生涯，讓她落下了不少宿疾。這一次她患的是，子宮內膜增生症。其實這並不是什麼嚴重的病，一個小手術便好。
在她住院治療的前一日，三毛還給大陸知名作家賈平凹寫了一封信。那是一九九一年一月一日的淩晨兩點，窗外下著細雨。三毛告訴賈平凹，在當代中國作家中，她與他的文筆最有感應，看到後來，看成了某種孤寂。還說今生今世會好好保存，珍愛他的贈書。
她是吃了止疼藥才寫下的這封信，並告之要住院開刀。一時間沒法出遠門，沒法工作起碼一年，有不大好的病。信的結尾，又說起，倘若身子不那麼累，過幾月也許會去西安，期待著能與賈平凹先生相見。
這封信竟是三毛的絕筆。三毛自殺的消息，比信來得還要早。賈平凹得知三毛已逝，便寫下了《哭三毛》。不幾日，他收到了三毛死前寄來的絕筆信，更是悲傷不已。又寫下《再哭三毛》，以此作為永遠的懷念。
一九九一年一月二日下午，三毛住進台北榮民總醫院。她要了一間帶有浴室和衛生間的單人病房。在辦理入院手續，進行病情檢查的過程中，都沒有發生任何異樣的事情。
當日，三毛對母親說：“醫院裏有很多小孩在她床邊跳來跳去，有的已長出翅膀來。”母親繆進蘭知道三毛一直喜歡幻想，以為她又在說胡話，便半開玩笑地說：“你不要理他們就是了。”
這是一個很小的手術，十分鍾即完成。三毛身子亦無大的毛病，但還是用了全身麻醉。醒來之後，三毛讓母親好好替她梳洗一番，因為她和一個心理醫生有約。可這位心理醫生並未如約前來，母親也沒有太在意。
吃過母親帶來的食物，三毛頓覺神清。她清楚地告訴父母，她已經好了，請他們回家歇息。據陳嗣慶和繆進蘭回憶，他們走之前，三毛並沒有說什麼特別的話。她看上那麼安然，有種一切災難都將結束的平靜。
夜晚，接近十一點的時候，三毛給母親打了一個電話。所談的都是病情，而且三毛語氣平和。可一會兒，三毛在電話裏突然說了許多話，聲音大而急，繆進蘭沒有聽清。最後隻聽見三毛說：“醫院裏床邊的那些小孩又來了！”
母親知道，那是她的幻覺，隻好哄她說：“也許小天使來守護你了。”三毛當時笑了一聲。直到後來，母親再去回想電話裏的那一聲笑，真的好淒涼。
掛了電話的母親始終不放心，她淩晨一點又打電話給一位在醫院的好友，托他去看看三毛。朋友安慰繆進蘭，告訴她晚上還去看過三毛，她談笑風生，一切都好好的。
那晚，值班的醫生查房，發現三毛病房的燈還亮著。三毛告訴醫護人員，她的睡眠很淺，希望不要在夜間打擾她。
一月四日清晨七點，一位清潔女工進病房準備打掃，發現三毛用一條長絲襪，自縊於浴室吊點滴的掛鉤上。三毛去世了，終年四十八歲。去世的時候，身穿白底紅花睡衣。
三毛的遺體被抬到床上，頸部，有很深的勒痕。血液已沉於四肢，身子呈灰黑色。顯然於醫護人員發現以前，已死亡多時。法醫推斷三毛的死亡時間是淩晨二時。
檢警人員認為，三毛自盡的浴廁內，醫院設有馬桶護手，三毛隻要有一點點的求生意念，就可立即扶住護手，保住性命。可惜她沒有這麼做，想來她是真的累了。
姐姐陳田心說：“關於她的自殺，我們都知道她可能有這一天，但不是那個時候。她其實是個相當注重整齊、漂亮的人，從不願意以睡衣示人，連在家看她穿睡衣的時間都不多，怎麼會穿著睡衣離世？”
香港、台灣各大報紙，刊出了三毛自縊身亡的消息。一時間，震撼了整個華人世界，也驚動了千千萬萬熱愛她的讀者。震驚、惋惜、悲痛、懷念，更多的，是流言和疑問。外界開始流傳三毛被謀殺的言論，以及許多種種猜想。
這個一生傳奇的女子，她的死，竟成了一個永遠解不開的謎。其實，生死不過一念間。萬物無常，許多事，都難以用常理來詮釋。當三毛把肩上的包袱徹底放下時，我相信，那是上蒼賜予她的恩德。
是非成敗，果真轉頭即空。她一直在這世上，尋找真正的原鄉。到現在才知道，這麼多年的漂泊轉蓬，卻是為了回歸來時的路。這場行到水窮、坐看雲起的修行，總算有了盡頭。以後的歲月，該是煙雲俱靜，日夜長寧。