魏征認為，既然難以戍守又耗費錢財，還不如立麴智盛為王，主管那個地方，還可以籠絡人心。唐太宗不聽，執意設西昌州。不久，又改西昌州為西州，設置安西都護府，每年調兵千人戍守。
黃門侍郎褚遂良也同意魏征的意見，上書說：“自古以來，泱泱大國，務必廣求德化，不爭荒野之地。今高昌誅滅，威動四夷。然而，自大軍征伐之日開始，河西走廊一帶供役不斷，或修路築橋，或運送糧食，青壯年供役，十室九空，造成的損失，五年也不能恢複。如今又每年派遣戍卒屯守，征程萬裏，山高路遠，還要自備行裝，僅途中死亡的就難計其數。河西是大唐的心腹之地，高昌則為偏遠別壤，何必耗費中華資財去守備不毛之地呢？從前，陛下平定突厥、吐穀渾後，都立其君長，百蠻無不畏威慕德，如今平定高昌，也應該選擇高昌可立為君長的人立之，召集各部首領歸還本土，長期為我朝藩屬，才能夷狄樂業，朝廷不擾。”但這個建議也被唐太宗否定了。
貞觀十六年，唐太宗任命郭孝恪為安西都護、西州刺史，州治為高昌舊都。他還發配犯罪之人到高昌去戍守，一方麵是對他們的懲罰；另一方麵，可以減輕正規士兵的壓力。唐太宗對這一地區的治理不僅十分重視，而且講究策略。從當時的情況看，唐太宗在高昌設立西州是正確的。由於高昌地處唐朝通往西域的必經之地，占據了高昌，實際上就保證了絲綢之路的暢通。平定高昌之後，唐太宗決定進一步打擊西突厥。唐軍一舉攻下高昌，就為在西域的統治建立了據點，也為打擊西突厥在焉耆、龜茲的勢力奠定了基礎。
貞觀十八年，焉耆國王突騎支背叛唐朝歸附西突厥，安西都護府都督郭孝恪上疏，奏請出擊平叛，唐太宗應允。郭孝恪帶領了三千步兵和騎兵，以西州道行軍總管的身份，繞出銀山道，趁夜間襲擊王庭，活捉了突騎支。唐太宗聽到捷報，對郭孝恪大加讚賞。不久，唐朝設置了焉耆都護府。
龜茲在焉耆的西麵，經濟、文化比較發達。貞觀初年，與唐朝時常有使者往來。隨著西突厥的強大，龜茲逐漸改變了對唐的友好態度。貞觀十八年，郭孝恪進兵焉耆的時候，龜茲還曾派兵援救突騎支。為了統一西域，貞觀二十二年，唐太宗命令阿史那杜爾、契苾何力、郭孝恪等將領，率領鐵勒、突厥等十三部十萬人共同討伐龜茲。
第二年，阿史那杜爾攻破了龜茲都城，龜茲國王輕騎逃走，跑到撥換城，依靠險要之地固守。阿史那杜爾連攻四十天，生擒龜茲國王。又乘勝追擊，一連收複了五座城市。在唐軍連連獲勝的情況下，七十多座城池的首領主動投降，龜茲國很快就被全部征服。為了有效地控製西域，保護商路，唐太宗將安西都護府遷至龜茲，並設立了龜茲、疏勒、於田、碎葉四個軍事重鎮，合稱“安西四鎮”，統歸安西都護府管轄。至此，唐太宗基本上完成了統一西域的大業。唐太宗統一西域，使唐帝國的疆域空前遼闊，東至大海，西部直達中亞的石國，南至林邑，北抵大漠，東西長9510裏，南北長1.0918萬裏，成為當時世界上最強大的國家。
“安西四鎮”的設置，創造了安定的社會秩序，為東西方來往的商旅提供了有效的安全保障。絲綢之路上，商旅不絕於途，品種繁多的大宗貨物在東、西方之間傳遞，絲綢之路成了整個世界的黃金走廊。