楊堅依獨孤氏的主意而行，一麵佯裝腳病，宣布行期延緩，一麵秘密與劉昉、鄭譯等商議，定下策略。
宣帝暴飲昏迷了10天，鄭譯乘機草擬詔令，策命楊堅入朝輔政，並都督內外軍事。在楊皇後的支持下，詔令在皇帝病床前宣讀，當時宣帝不能言語，算是口授詔書，立刻正式宣布。就這樣，楊堅輕易取得了輔政大權。他立即進居朝堂，施展權謀，以鄭譯、劉昉為心腹，並乘宣帝未死，假稱趙王宇文招嫁女於突厥，盡召諸王入京。兩天後，宣帝駕崩，7歲的太子宇文闡繼位，是為靜帝。楊堅身為攝政，大權獨攬。
這時獨孤氏早已看到，她的外孫靜帝是難以維持大局的。國弱民貧，再加上主幼的北周，即將成為眾人逐鹿的戰場，她認為她的丈夫定會是一位出色的參與者和最後的勝利者，於是全力支持他。獨孤氏派心腹對楊堅說：“國家大勢已經如此，你已是騎虎難下，沒有退路了，望你能大膽地幹一場！”楊堅在獨孤氏的鼓動下，加快了篡奪政權的步伐。在楊堅篡奪北周政權的政治生涯中，獨孤氏始終是一位幕後支持者。出身的壞境以及閱讀視野的廣泛，養成了她鮮明的個性，遇事具有自己獨立的見解。楊堅深沉穩重，從不輕信別人，但許多事卻和獨孤氏商量，顯然，他對身為自己妻子的這位女性極為讚賞。
大定元年二月，在劉、鄭譯等人的直接策劃下，楊堅迫使靜帝退位，自立為帝，改國號為隋，史稱隋文帝，而輔助楊堅創業有功的獨孤氏被立為皇後。
謙恭自守痛恨納妾
隋文帝稱帝時已40歲，母儀天下的獨孤皇後也已37歲，而他們的女兒早已先於她做過一朝皇後了。建立隋朝後，隋文帝認清了前朝沒落的原因在於浮誇不實，卓具遠見的他力圖改革官儀，整頓朝綱，一心建立一個聖明的朝代。而獨孤皇後也不是一個目光短淺、囿於家事的女性，在楊堅取得皇位的過程中，她就曾幫著出謀劃策，極力周旋；當了皇後之後，她也決不願閑坐下來享受榮華富貴，她早已在心中醞釀了一個嚴治後宮的龐大計劃。
“小憐玉體橫陳夜，忽報周師入晉陽。”前朝亡國的故事，獨孤皇後記憶猶新。南朝的張麗華秀發輕拂，攪得陳氏王朝天翻地覆，“自古紅顏多禍國”，獨孤皇後為了保住楊氏基業的長治久安，首先想到的就是幫助丈夫杜絕後宮內訌。她從丈夫那裏要來大權，整飭了宮內體製，廢除三妃六嬪之慣例，提倡簡樸，禁止宮中女子濃妝華服，並對她們的言行舉止都做了嚴格的規定，不允許嬪妃隨意親近皇帝。整個後宮在獨孤皇後的把持之下，形成一片靜謐肅穆的氣氛，因為獨孤皇後至高的地位和強硬的手腕，後宮眾嬪妃雖然心中不滿，表麵上也不得不從。
除管理好嬪妃外，獨孤皇後還十分注意維持與文帝的感情，否則身為皇帝、坐擁江山的丈夫就有可能被其他女人所迷惑。所以，她對待文帝總是極盡的溫柔與體貼，每當黎明鍾鳴之際，獨孤皇後就小心翼翼地侍候文帝洗漱穿戴，然後與他同坐一輦，把他一直送到朝閣。皇帝上朝，自己則在殿下靜靜地等候，待散朝之後，又同輦返回內宮。這樣的行動，她日複一日、不厭其煩地堅持著，使文帝從不敢怠慢朝政。在內宮，她對丈夫的生活起居照顧得無微不至，皇帝每餐的食譜、每日的裝束等事她都親自過問，妥善安置，以便文帝能夠毫不分心地專理朝政。每至深夜同寢的時候，她常在文帝耳旁回憶往日的情誼，細述曾經的恩愛，渴望用柔情蜜意來係住文帝的心，使他一直就這麼隻屬於自己一個人。
好在隋文帝正致力於國家大事，根本沒有多餘的精力在後宮的脂粉堆中取樂；而賢慧幹練的妻子所推行的種種措施，正是可與他的朝政改革密切配合，他自然是極力支持的。
一次，獨孤皇後與隋文帝約定：“此生永矢相愛，海枯石爛，貞情不移，誓不願有異生之子。”想到妻子與自己患難與共數十年，總是一心一意輔助自己，惠心可嘉，文帝心中一熱，當即答應了皇後誓約。但文帝畢竟是個40歲出頭，精力旺盛的男人。一天，他來到後院洗衣局，幾個女子正在洗衣，見皇帝駕到，都慌忙伏跪行禮。其中一個年約20歲的女子，眉清目秀，氣質典雅，鶴立雞群，文帝不由心動。
“你姓什麼？來宮多久了？”文帝故意找話問她。那女子答道：“奴婢複姓尉遲，來宮4年了。”
文帝聽這女子說話，聲音清脆悅耳，更是喜愛。他有心將尉遲氏帶在身邊，又怕獨孤皇後知道了生氣，可幾天過去了，尉遲氏的形象總在他眼前浮現。於是，利用皇後午睡的機會，文帝命內侍引尉遲氏來見。尉遲氏略加妝飾，更顯得清純美麗。文帝急不可待，在內書房後室便和尉遲氏溫存起來。文帝為美色所迷，加上尉遲氏又體貼人意，於是他們常暗中歡聚。但好景不長，很快就被獨孤氏給知道了。
獨孤氏氣憤地對文帝說：“你當初山盟海誓，現在是嫌我年老色衰，還是你做了皇帝就可以隨隨便便？”文帝一向敬愛獨孤氏，此刻也有些心虛，他淡淡地說：“我隻是一時之興，皇後何必認真。”“認真”的獨孤皇後毫不相讓：“那狐狸精是尉遲迥家的人，她如果不安好心，你豈不危險？你怎麼如此糊塗？快把她攆出宮去。”文帝深知獨孤皇後的脾氣，沒法緩和，隻好忍痛割愛。
這件事給了獨孤皇後很大的刺激。她知道，隻要放鬆一次，就會有第二個、第三個類似尉遲氏的女人出現。她越想越有氣，越想越不甘心，她絕對不能容忍丈夫不忠的行為，她決定以暴行斷絕此類事件再發生。
次日，文帝退朝後正想著如何打發尉遲氏，隻見獨孤皇後命人提來一個盒子，放在內寢走廊上。文帝一看，臉色陡然大變，隻見盒裏裝著尉遲氏的人頭，氣得說不出話來。
“我替你了結了她，免得你為難。”獨孤皇後望著吃驚的文帝說。
文帝大怒，憤然離去。他到後院禦廄，騎上棗騮馬，從右側門直出長安北門，沒有目的地狂奔而去，停在一個山穀邊的鬆林下。他心情很複雜，也想施龍威，囚禁獨孤皇後，讓她吃點苦頭，但“皇帝偷情，皇後吃醋”，實在不好聽。他隻覺得自己受了莫大的委屈。
當太陽西下之時，從長安方向飛奔而來兩騎。原來獨孤皇後見文帝怒氣衝衝地離開，自己也有些後悔，生怕文帝出什麼事，特命近侍召來楊堅的兩個親密大臣高和楊素，告知他們事情的原委，請他們幫忙。見麵後，他們力勸文帝息怒回宮。