隨後他把他自己率領的軍隊分成五部分，分別由赫斐斯申、托勒密、坡提卡斯、科拉斯和阿塔巴紮斯指揮一、二、三、四隊，他自己率領第五隊。前四隊對粟特地區進行一次拉網式的掃蕩，攻打那些在山頭陣地和堡壘中堅守的敵人和接受前來投降的人。他率領第五隊向馬拉坎達方向掃蕩。在全部兵力橫掃粟特大部分地區到達馬拉坎達後，他又作了新的布置，派赫斐斯申到粟特各城鎮去重建居住區；派科拉斯和阿塔巴紮斯率軍去賽提亞（土耳其斯坦），捉拿躲在那裏的斯皮塔米尼斯；他自己則率領其餘部隊攻占那些仍被叛軍占據的粟特地區，沒費多大力就達到了目的。
正當亞曆山大忙於粟特地區的戰事時，斯皮塔米尼斯卻又率兵回到巴克特利亞地區，突然對這裏的一座堡壘發動攻擊，這座堡壘的司令完全沒有想到會遭到敵人的攻打，措手不及，駐軍被全殲，司令本人也做了俘虜。過了幾天，他又率軍包圍了紮瑞亞斯帕城，並搶了不少財物裝車運走。紮瑞亞斯帕城有一些近衛騎兵因病留在這裏，現在病好了，見敵人來攻，便集合城裏的雇傭軍對圍城的敵軍發動了一次出其不意的攻擊，奪回了被搶的財物，殺死了大批趕車的人，但在他們回城時，遭到斯皮塔米尼斯的伏擊，幾乎全軍覆沒。克拉特拉斯聽到報告後，立即率兵從巴克特拉趕往紮瑞亞斯帕，但斯皮塔米尼斯得知克拉特拉斯趕來時，又迅速逃向沙漠，克拉特拉斯緊追不舍，在距沙漠不遠處追上了敵人，一場激戰後，斯皮塔米尼斯丟下了150多人的屍體，逃進了沙漠。馬其頓部隊隻好眼望著敵人逃走，停止追擊。
亞曆山大不能深入沙漠去進行追擊，便進一步加強各地的駐軍。他給科那斯增派兩個營的方陣步兵、兩個中隊的近衛騎兵、全部標騎兵以及新編的巴克特利亞和粟特輕騎兵部隊，讓所有這些部隊都在粟特地區的營房過冬，一麵監視，一麵設伏，等斯皮塔米尼斯竄來騷擾時，把他抓住。
斯皮塔米尼斯發現到處都有馬其頓部隊駐守，便領兵向科那斯及其部隊所在地進攻，他在途中輕易地誘使3000西徐亞騎兵加入了他的隊伍，但西徐亞人並不是他的堅定的夥伴，正如阿利安所敘述的：“這些西徐亞人極端貧困，既沒有村鎮，又沒有定居之處，所以他們對於家園毫無顧慮。因此，隻要有人勸，很容易就能把他們拉去打仗，不管打什麼仗都行。”透過阿利安的敘述我們可以看出，西徐亞人和粟特人不同，他們並不是真正反對亞曆山大，他們沒有粟特人的那種民族感情。當科那斯得知斯皮塔米尼斯正率領騎兵逼近時，就帶領隊伍上前迎戰。一場激戰開始了。結果，斯皮塔米尼斯的各部族騎兵不敵馬其頓騎兵，搏殺中死亡了800多人，而科那斯一方隻陣亡了騎兵25名和步兵12名。斯皮塔米尼斯潰逃時，粟特人和大部分巴克特利亞人都離開了他，投降了科那斯。而西徐亞人則搶劫了他們的同夥巴克特利亞人和粟特人的運輸隊後，跟隨斯皮塔米尼斯逃到沙漠裏去了。但後來他們得知亞曆山大親率大軍向沙漠裏追來時，便殺了斯皮塔米尼斯，割下了他的頭，送給亞曆山大，對亞曆山大表示友好，想以這一行動避免亞曆山大的指責和軍事進攻。
斯皮塔米尼斯死了，亞曆山大去掉了一個頑強的敵人，但粟特的戰事仍未完，仍有人拒不屈服，堅持與亞曆山大對抗。不過，時值嚴冬，亞曆山大讓所有的部隊，包括科那斯和克拉特拉斯率領的部隊，都到諾塔卡休息。同時，在這期間，他還對各地的地方長官進行了調整，撤換了不忠誠的總督，任命了幾個新的地方總督。
公元前327年春，亞曆山大率軍向索格地亞那山進發。這座山是粟特人的最後的一個據點，有許多粟特人在這裏堅守，斯皮塔米尼斯的主要盟友、背叛了亞曆山大的巴克特利亞人歐克西亞提斯的妻子和女兒也在這裏。亞曆山大率部到達後，發現這座山地勢非常險要，四麵都是懸崖峭壁，無法進攻；圍困也不行，因為那些部落軍民儲備有大量糧草，可以長期死守。而且山裏積雪很深，馬其頓部隊很難接近。不過，亞曆山大還是決心攻下這個據點。他先叫他們派人下山談判，許諾他們，隻要把陣地交出來，就讓他們安全返鄉。山上的人聽了後，一陣狂笑，叫喊讓亞曆山大去找有翅膀的人來攻占他們的陣地，他們不怕沒有翅膀的人。勸降不成，亞曆山大決定硬攻。他宣布，第一個衝上山頂的可得到12泰倫特頭獎，第二個得二獎11泰倫特，第三個得三獎10泰倫特，依此類推，前12名都可得獎。重獎之下，人人都想當第一個衝上山的英雄。亞曆山大挑選了有圍攻山寨經驗、善於攀登石壁的300人，組成一個突擊隊。他們每人都帶了一些原是固定帳篷用的小鐵栓和麻繩，趁黑夜出發，從無人把守的石壁最陡的地方往上攀登。他們把鐵栓釘在石壁的縫隙中，係上繩子，吊在懸崖上往上攀。天亮時，攀登成功，占領了崖頂，隻有大約30個人在攀登中摔死。他們按事先的約定，在崖頂向馬其頓營地揮動旗子。亞曆山大看到後，立即派傳令官向部落兵前沿陣地的哨兵喊話，叫他們往山頂看，亞曆山大請來的有翅膀的天兵已經占領了他們的懸崖山頂，他們的惟一出路就是投降，別再耽誤時間了。
部落官兵抬頭一看山頂，嚇得目瞪口呆，他們不明白馬其頓人是怎麼上去的，真以為有神靈幫助馬其頓人，而且他們也不知山頂有多少馬其頓人，驚慌中他們投降了。
這一次勝利使亞曆山大得到了一個意料之外的收獲，一個令他傾心的美女。在俘虜中有不少婦女小孩，其中包括歐亞西克提斯的老婆和幾個女兒。在他的這幾個女兒中，有一個叫羅克珊娜。亞曆山大的部下告訴他，除了大流士的妻子之外，她是全亞洲最可愛的美人。結果，亞曆山大和羅克珊娜兩人一見鍾情。這可能是真的，一個英俊的年輕國王，一個絕世的美女，相愛是再自然不過的事了，也是個理想的結局。但對於亞曆山大來說，事情並不如此簡單，他愛上一個巴克特利亞的部落領導人的女兒是有更深的含義的。這可從他對另一個美女，一個公認比羅克珊娜更漂亮的美女的截然不同的態度得到一個反證。這另一個美女就是大流士的妻子，她也是亞曆山大的俘虜，按照希臘的戰爭法，被征服者的一切，都由征服者支配，都歸征服者所有。亞曆山大當然可隨意處置大流士的妻子，納她為嬪妃，雖是亞洲式的，卻也是很自然的。但亞曆山大這位精力旺盛的年輕人，麵對這位自己可以隨意處置的絕世佳人，卻毫不動心，這說明，隻要需要，他可以抵製任何美色的誘惑。他對大流士的妻女完全以禮相待，仍以王後、公主相稱。以致後來大流士知道這種情況後，也被亞曆山大對自己妻子的尊重所感動，竟說出這樣的話：“如果我不能繼續在亞洲稱王了，我祈求您（宙斯）千萬別把這個主權交給別人，隻交給亞曆山大。因為他的行為高尚無比，對敵人也不例外。”亞曆山大對大流士的妻子以禮相待，要的就是這樣的效果，他不僅要在軍事上征服波斯，他還要在精神上征服波斯人。他後來為大流士報仇，懲罰大流士的叛徒，他後來娶大流士的女兒為另一妻子都是出於他的統治的需要。他愛上並娶羅克珊娜為妻也是由於他的政治和軍事的需要。亞曆山大不是那種愛美人而不要江山的人，他是把江山放在第一位的。粟特和巴克特利亞地區的人民的頑強鬥爭使他長期陷在這裏而不能去征服印度，現在有這樣一位美妙的女子可做自己的妻子，又可通過這一婚姻改善和這一地區人民的關係，由敵對而友好，何樂而不為。
亞曆山大正式向羅克珊娜的母親提出求婚要求，羅克珊娜的母親高興地答應了。接著，完全按波斯習俗為一對新人舉行了隆重的婚禮。
一代帝王亞曆山大的婚姻大事、他的母親奧林匹婭斯和他的大臣們多年前就為之操心的大事，就這樣草率地在遠離故鄉的地方解決了，這其實是一次戰地婚禮。從這一婚姻可以看出亞曆山大是把他的政治軍事活動放在第一位的。婚姻在他的生活中顯然是居於從屬的地位的。他的第一個妻子竟是一個蠻族女子，這可能也是出乎大多數希臘人和馬其頓人的意料的。顯然，在亞曆山大的心目中，他已沒有希臘人的那種狹隘觀念，他是把他的帝國看成是個世界帝國而不僅僅是馬其頓帝國。
他的這一婚姻產生了他所要求的政治效果。歐克西亞提斯聽說自己的女兒成了亞曆山大的妻子，便投降了，並要陪同亞曆山大去科瑞尼斯要塞勸降。
亞曆山大沒有沉醉在新婚的甜蜜中，他很快就率軍去征服科瑞尼斯要塞。科瑞尼斯山比粟特山還要高，也非常險要，四麵都是懸崖峭壁，隻有一條既狹窄又崎嶇難走的小路通到山上，即使無人把守，部隊要從這條路上山也是十分困難的。部落的酋長科瑞尼斯（和山同名）和這個地區的許多官員都在這裏，他們聚集了大批部落戰士在山上據守。山腳下還有一深溝，部隊要攻山，必須首先填平這道溝。
科瑞尼斯自恃地勢險要，拒不投降。亞曆山大便決定攻山。他先令人砍樹，製造梯子，準備讓部隊沿梯子下到溝底。部隊分成兩部分，輪流幹活和休息，白天由亞曆山大自己親自監工，晚上則由托勒密等帶隊。分成三班，白天黑夜輪流幹，製造好足夠的梯子後，接著讓人下到穀底，選擇一最窄的地方打樁，然後在密集的木樁上鋪上用柳條編的席子再在上麵鋪上土，部隊就可以通過這樣的橋到達山崖下。
開始，山上的人還嘲笑他們白費力，但後來，眼看馬其頓部隊一步一步成功了，越過了深溝抵達山崖下，他們的箭已能射到山上，他們還修建了掩蔽工事，使山上投下的石、箭都傷害不了他們。這時，科瑞尼斯害怕了，派人來見亞曆山大，祈求派歐克西亞提斯上山談判。亞曆山大同意了。歐克西亞提斯上山後，竭力勸科瑞尼斯獻出山寨投降。他對科瑞尼斯說，在亞曆山大部隊的強攻下，任何險要都是擋不住的。他還現身說法，以自己為例子來說明，隻要科瑞尼斯對亞曆山大忠誠，亞曆山大也一定會守信義，善待他的。科瑞尼斯可能是感到他的確無力抵抗亞曆山大，而歐克西亞提斯的話也使他相信投降是他惟一可選擇的出路，於是他在歐克西亞提斯的陪同下，帶著一些親戚朋友下山來見亞曆山大。亞曆山大客氣地接待了他，並沒把他當作被迫投降的敵人，仍讓他當總督，管轄他原來管轄的地區。
科瑞尼斯也向亞曆山大顯示他的忠誠，亞曆山大的部隊在圍困山寨期間，因下了大雪和糧食匱乏，吃了不少苦。科瑞尼斯便從山裏的倉庫裏取出足夠部隊兩個月用的糧食和酒交給部隊，還把幹肉分發到部隊的帳篷裏。他告訴亞曆山大，他拿出的東西還不到他儲存的物資的十分之一。他的這一舉動使亞曆山大更信任他了。
現在隻剩下卡塔尼斯和奧斯塔尼斯兩個部落酋長沒有投降了，亞曆山大派克拉特拉斯率兵去攻打他們，他自己則率軍去巴克特利亞。克拉特拉斯和卡塔尼斯、奧斯塔尼斯激戰一場，獲得全勝，打死了卡塔尼斯，活捉了奧斯塔尼斯，他們的部落兵，騎兵死了120人，步兵死了1500人。粟特和巴克特利亞的戰事到此才宣告結束。克拉特拉斯也率兵到巴克特利亞，和在那裏的亞曆山大會合。
從公元前329年夏到公元前327年春，亞曆山大用了幾乎3年的時間，才最終征服了巴克特利亞和粟特地區。為了取得勝利，他使用了一切他所能使用的手段，除反複的軍事征討外，他還血洗當地許多村鎮，屠殺當地青年，製造一種恐怖氣氛；建立新的城市和要塞；拉攏當地部落首領；征召當地青年入伍，組成新編的軍隊；甚至聯姻也成為他達到政治軍事目的的手段。雖然最終勝利了，但為此付出的代價是十分慘重的，在反複的拉鋸戰中，不隻是消耗了大量的人力和物力，而且嚴重挫傷了部隊的信心，打破了馬其頓軍隊戰無不勝的神話，更為嚴重的是，戰爭的殘酷性引起了一連串的問題，激化了亞曆山大和部下的矛盾，釀成了一場又一場的悲劇。
“災難”
亞曆山大在建立他的大帝國的過程中，不僅要對外進行無休止的征戰，而且對內要不斷地平息各種不滿、怨憤甚至背叛。內部矛盾的產生和激化，原因是多種多樣的，有利益方麵的，也有觀念方麵的，有個人性格上的衝突，也有在根本製度上的分歧。這種內部的矛盾和衝突比對外戰爭更複雜，往往造成災難性的後果。這種“災難”在公元前330年發生了一次，帕米尼歐和菲洛塔斯父子被處死。在公元前328年～公元前327年，在亞曆山大及其部隊在巴克特利亞和粟特地區艱苦征戰期間又發生了兩次，一次是克雷圖斯被殺事件，另一次是跪拜禮事件和卡利西尼斯的被捕。這兩次事件給亞曆山大及其將士的打擊和在心靈上造成的創傷是巨大的，悲劇性的。
公元前328年夏天，在緊張而又殘酷的征戰的間隙，為了鬆弛一下，亞曆山大在馬拉坎達舉行了一次歡宴。這次歡宴也是為慶祝馬其頓人的傳統的酒神節，每年酒神節，馬其頓人都要宴飲作樂。酒宴上不少人都喝醉了，一些人開始大肆吹捧亞曆山大，說什麼希臘曆史上的眾多英雄都不如亞曆山大，甚至說赫拉克勒斯都比不上他。除了這些阿諛奉承的話外，還有一個年輕人唱起小曲譏諷那些在波利蒂姆圖斯河畔敗給斯皮塔米尼斯手下的將軍們，氣氛開始緊張起來，一些年長者和那些頭腦還清醒者對這個年輕人的譏諷很生氣，不讓他唱下去，可是，平時並不酗酒的亞曆山大，這次好像也喝醉了，他大聲喊著叫他繼續唱。這時，亞曆山大童年時代的朋友、他奶媽的兒子、他最信任的將領之一克雷圖斯實在忍無可忍，站起來大聲指責亞曆山大。他說亞曆山大的成就並不像有人吹噓的那樣神奇，而且，這些業績並不是亞曆山大一個人創造的，大部分是馬其頓將士共同努力的結果。他還針對有人為討好亞曆山大，故意貶低腓力，說腓力並沒做出什麼偉大的驚人的成就，而大擺腓力的功勞，貶低亞曆山大的成就，說亞曆山大正是靠腓力治下的馬其頓人才有今天，他指出，在現在他們還處在敵人包圍中的情況下，汙辱馬其頓人太無恥了，盡管那些馬其頓人戰死疆場，但他們比那些嘲笑他們的人強多了。宴會上響起一片歡呼聲。受到眾人讚揚的克雷圖斯在酒力的壯膽下，更是把多日積累的不滿都倒了出來，毫無顧忌地、滔滔不絕地指責亞曆山大，為帕米尼歐叫屈，甚至說如果不是他，亞曆山大活不到今天，是他在格拉尼庫斯河戰役救了他的命，他伸出他的右手，對著亞曆山大大喊大叫：“那時，就是這隻手救了你的命！”亞曆山大憤怒了，他指著那些對克雷圖斯的話歡呼的馬其頓人對身邊的兩個希臘人說：“在這群野獸當中，你們不覺得像是神的後代嗎？”他抓起一個蘋果擲向正在辱罵他的克雷圖斯，並要撲過去打他，但被酒友們拉住了。而克雷圖斯似乎已神誌不清了，仍在辱罵，他說馬其頓王國不是個人專製的王國，而是有章有法的王國。國王是由人民代表大會推選的，馬其頓人是自由的人，他們和隻聽從個人意誌的蠻族人是不同的。亞曆山大必須遵守一些慣例，他對馬其頓人不應該以專製壓人，而應該以理服人，馬其頓人享有和國王平等對話的權利。亞曆山大也被克雷圖斯激怒得有點失去理智了，他大聲叫喊近衛軍下手處置克雷圖斯，但這時無人聽他的。他氣得抱怨說，他現在正處在大流士有過的逆境，就像當年大流士的部下比修斯一夥把他關在囚車裏到處奔波那樣，他現在除了名義上還是個國王外，什麼都沒有了。他猛然跳了起來，從一個衛士手中奪過一支長矛，朝克雷圖斯連刺帶戳，幾下就把他殺死了。
阿利安在評論這件事時說：“克雷圖斯侮辱他自己的王上的行為，是應當受到強烈譴責的。但是，我也認為，亞曆山大在這次不幸的事件中所表現的，是他充當了怒、醉二惡的奴隸，也實在可悲。因為這是任何一個尊重自己的人都幹不出來的。”這段評論出自一個希臘人的筆下，是很自然的事，因為在希臘人看來，即使貴為國王，也是不能隨意殺死一個同族的貴族的。如果按我們中國的傳統觀點來評判這件事，則毫無疑問，克雷圖斯以下犯上，犯了滔天大罪，死有餘辜，亞曆山大殺他是理所當然的。
阿利安認為，事後亞曆山大的表現是好的，因為他認識到他的行為的醜惡。有關他事後的情況，有多種說法。有人說，他因酒後殺害朋友，感到沒有繼續活下去的價值了，想一死了之。這好像不符合亞曆山大的性格。亞曆山大登上王位就帶有血腥味。另一種被多數史學家所記述的說法則較為可信。他們說，亞曆山大殺了克雷圖斯後，躺到床上放聲痛哭，喊著克雷圖斯和他姐姐蘭妮絲的名字，蘭妮絲帶養過亞曆山大。他泣不成聲地說：“是您哺育我長大的，今天我成人了。可我又是怎樣報答您的恩惠呀！您親眼看著您的孩子們為我打仗而犧牲。可現在呢？我卻親手殺死您的弟弟！”他一躺三天，不吃不喝。亞曆山大這種自責應當說是真誠的，是出自內心的，他雖要神化自己，但卻也勇於承認自己是凡人，做了錯事，這是難得可貴的。但是馬其頓和希臘人現在正遠離故土、處於敵人的包圍中，如果任由他們的統帥這樣處於極度的悲傷中，是非常危險的。為了部隊的安全，必須盡快讓亞曆山大從悲傷中解脫出來，因此，有的占卜師就勸告亞曆山大說，是酒神狄俄尼索斯出於複仇的憤怒而殺死了克雷圖斯，因為亞曆山大破壞了神的誕生地底比斯，又沒有向他獻祭。在朋友們的極力勸說下，他開始吃東西。後來又對狄俄尼索斯進行了補祭。