邁農率領希臘雇傭軍堅守陣地，拚死戰鬥。亞曆山大對這些為波斯人賣命的希臘人，恨之入骨，親自率領方陣向他們衝擊，同時令騎兵從四麵八方把他們包圍起來。雇傭軍死傷無數，隻剩下2000人時才投降。隻有邁農帶幾名衛兵逃脫了。
亞曆山大和波斯人的第一次正麵戰鬥，就這樣以亞曆山大的完全勝利而告終。波斯方麵損失慘重，有3名騎兵將領、2名雇傭軍將領、大流士的女婿和妻舅及阿爾西克斯國王的孫子等重要將領陣亡，波斯騎兵戰死2000，雇傭軍死亡更多，還有2000希臘雇傭軍作了俘虜。更為嚴重的是這一仗大大挫傷了波斯人的士氣。
馬其頓方麵，亞曆山大的親兵馬隊有25人陣亡，他後來命著名雕刻家萊西普斯為這些陣亡者雕塑銅像，塑好後被豎立在希臘。陣亡的還有騎兵60人、步兵30人。第二天，亞曆山大把所有的陣亡者連同他們的武器和其他裝備一起埋葬了，並下令豁免他們的家屬的一切稅務和勞役。他對傷員也表示了極大的關懷，他親自看望每一個傷員，查看傷情，訊問所受到的照顧情況，鼓勵並聆聽每個傷員講述自己的戰鬥功績。為了瓦解分化敵人，在重創敵人後，又故施仁慈，釋放了一些波斯俘虜，並下令掩埋了陣亡的波斯人的屍體。但對那些被俘的希臘雇傭軍，卻又露出了另一副麵孔，他下令把雇傭軍的軍官全部殺掉，把其餘的人全都貶為奴隸，戴上腳鐐，送到馬其頓去開墾荒地。在嚴懲這些為波斯人賣命的希臘人的同時，卻又采取一個出人意料的行動來安撫和取悅雅典人。他把300套波斯盔甲送到雅典，作為給雅典娜的祭禮，並在獻詞中寫上“腓力和全希臘人（拉斯地蒙人除外）之子亞曆山大敬獻”字樣。
隨後，他任命馬其頓的一位將軍卡拉斯接任已逃跑的波斯總督阿西提斯的職位，管轄阿西提斯原來管轄的地區。他所任命的這位亞洲占領區的第一位官員，沒有采用馬其頓的官銜，也沒有采用希臘的，而是沿用波斯的總督頭銜。他還命令當地居民繳納和過去同樣數量的捐稅，並號召逃往山區的人返回家園。這是一項具有深刻意義的決定，它表明，亞曆山大要像波斯人那樣統治亞洲占領區；這也預示，亞曆山大帝國不是雅典帝國那樣的，而是近似波斯帝國的。
格拉尼庫斯河戰役後，亞曆山大的活動和措施顯示，他不僅是個傑出的統帥，也是個深謀遠慮的政治家。在處理政治問題上的手段，其靈活和老練決不比其在軍事上的遜色。
格拉尼庫斯河一役雖不能說是場很大的戰役，但對於亞曆山大來說，這次戰役的勝利是有決定意義的。這次勝利使亞曆山大有了立足之地，為他打開了小亞細亞西部的門戶。更為重要的是，這次勝利增強了將士們對亞曆山大的信賴和追隨他獲取勝利的信心，也激發了波斯統治區不願受波斯統治者的反波斯的勇氣。
當然，格拉尼庫斯河的勝利隻是一個初步的勝利。波斯軍的主力並沒受到多大的打擊，邁農也逃脫了，強大的波斯海軍還安然無恙。亞曆山大仍處於前後受攻的險地。前麵有波斯陸軍，後麵有波斯海軍和邁農率領的希臘雇傭軍。他必須排除波斯海軍和希臘雇傭軍對他的威脅，才能後顧無憂地向東進軍。他無力和波斯人在海上決戰，但他可以攻占沿海城市和港口，使波斯海軍失去根據地。這就是亞曆山大的下一步計劃。
亞曆山大率部南下，向萊地亞的首府薩狄斯挺進。該城守衛部隊指揮官不戰而降，主動向亞曆山大獻出堡壘和財寶。亞曆山大讓這個投降的指揮官保留原職，隨軍征戰，派一馬其頓軍官接管堡壘，允許薩狄斯人保持他們原有的風俗習慣。接著，他委派三名馬其頓軍官分別擔任萊地亞的總督、稅務官和堡壘司令，並留下一部分部隊駐守。
亞曆山大隨後來到以弗所。守衛以弗所的雇傭軍早在格拉尼庫斯河戰役的消息傳來時就逃跑了，亞曆山大的到來受到了居民的歡迎。亞曆山大取消了該城的寡頭政治，恢複了民主，召回了被放逐的居民。民主的恢複導致了多次集體報複行動，那些召來邁農的人、洗劫狄安娜女神廟的人、推倒腓力雕像的人等都被處死，支持僭主的人甚至他們的孩子都被憤怒的人們用石頭砸死。亞曆山大親自幹涉，才製止了這種報複行動。他也因此而很得人心。
小亞細亞沿海一帶的希臘城邦的波斯總督紛紛逃往內地，亞曆山大幾乎沒有遇到什麼抵抗，順利地一個又一個地接收了這些城邦。他摧毀了各地的寡頭政治，建立起新的地方民主政權。他允許各地製訂自己的法律，並繼續繳納和過去繳給波斯一樣數目的捐稅。由於他打著“解放”和恢複民主的旗號，有一些城邦是把他當解放者歡迎的。但也有不歡迎並進行抵抗的。在米利都，他就遭到波斯駐軍的斷然阻擊。該城守將希望得到波斯艦隊的支援，守住該城。但波斯艦隊行動遲緩，坐失良機，致使該城港口被希臘艦隊搶先占領了，當波斯艦隊到來時，已經晚了，亞曆山大已在三天前就把米利都包圍了。由於得不到外援，這個重要的海港城市很快就被亞曆山大攻陷了。
劍劈戈爾迪烏姆之結
波斯人有一支強大的艦隊，掌握著製海權，但不知是什麼原因，波斯人沒有利用他們的這一優勢。他們既沒有利用艦隊去阻止亞曆山大橫渡赫勒斯滂海峽，也沒能在阻止亞曆山大占領小亞細亞沿海城市中有所作為。波斯人甚至想都沒想利用這支強大的艦隊去擾亂馬其頓的後方，煽動希臘的反馬其頓勢力。
亞曆山大占領米利都之時，波斯海軍曾想挑起一場海戰，打擊亞曆山大的氣焰。亞曆山大的一些將領、特別是帕米尼歐，在陸戰勝利的鼓舞下，也想在海上打敗波斯人。帕米尼歐勸亞曆山大向米利都港口外的波斯艦隊發動進攻，因為有一隻鷹落在亞曆山大船尾的海岸上，帕米尼歐把這解釋為海戰的預兆，同時，他認為，如果打勝了，對整個遠征有很大的好處，萬一打敗了影響也不會太大，因為波斯海軍本來就控製了海上。他願意親自率領艦隊和敵艦決一死戰。亞曆山大認為帕米尼歐的判斷是錯誤的，他指出，用160隻戰船的小艦隊去碰一支有400艘戰船的大艦隊，用那些缺乏訓練的水兵去對付久經訓練的由塞浦路斯和腓尼基水手組成的海軍，簡直是發瘋。在毫無把握的情況下，他不能拿馬其頓人的武藝和勇氣去冒險。如果打敗了，將會造成極大的損害，並會引發希臘人的暴亂。他還指出，那隻鷹是落在陸地上，這意味著，他將在陸地上打敗波斯海軍。
亞曆山大的分析是正確的，這證明亞曆山大的形勢判斷和指揮才能都高出他的副手一頭。他揚長避短，發揮陸軍的優勢。他認為，隻要把沿海的波斯海軍基地都占領了，也就等於打垮了他們的艦隊。這就是他從陸地上征服波斯艦隊的計劃。他不讓海軍出戰，下令嚴密把守米利都港口，阻止波斯海軍登陸，切斷波斯海軍的淡水供應，波斯海軍除在海麵遊弋外，無計可施，隻好離開米利都。
公元前334年夏，亞曆山大幹脆解散了他的海軍，這一方麵是考慮到這支希臘艦隊根本無法戰勝在數量上和質量上都占優的波斯人的艦隊；同時，他還擔心希臘海軍在戰敗的情況下會倒戈反叛；另一方麵是財政困難，他沒有財力維持這支艦隊。解散海軍後，他把從海軍中抽出來的兵力補充到陸軍中去，率軍向米利都以南的卡裏亞挺進，去奪取波斯人的最後的海軍基地——卡裏亞的首府哈利卡納蘇斯。
哈利卡納蘇斯是波斯帝國從小亞細亞到愛琴海南部通道上的主要海軍基地，戰略地位十分重要。該城地勢險要，城牆堅固，易守難攻。城外有一45英尺寬、22英尺深的護城河，它向陸地的一麵有三個衛城，包括西北角海岸上的薩爾馬西斯要塞和西南部靠海的小島上的“國王堡壘”。這裏集中了大批波斯部隊和雇傭軍，港口則有戰船駐守。守城的指揮官就是從格拉尼庫斯河戰場上逃脫的雇傭軍首領邁農，他早已被大流士任命為下亞細亞地區的總督和海軍的總指揮。邁農作好了一切準備，他不隻是要守住該城，他的目的是配合大流士，使亞曆山大處於兩麵夾攻的境地。
公元前334年秋亞曆山大兵臨哈利卡納蘇斯城城下並麵向該城安營紮寨。亞曆山大知道，該城不是一兩天就能攻下的，但也不能長期滯留在這裏，因為有腹背受敵的危險，因此，必須盡一切可能早日奪取這個戰略據點。哈利卡納蘇斯城的攻防戰是異常激烈的。亞曆山大在這裏幾次受挫。他先是令部隊把護城河填平，然後豎起攻城塔。但波斯守軍乘夜進行偷襲，雖被驚醒的馬其頓部隊趕了回去，那些好不容易豎起的攻城塔卻被燒毀了。就這樣，亞曆山大千方百計攻城，而邁農則想方設法守城。攻城時，攻城塔和扭力石弩發揮了巨大的作用，無數大塊石頭從塔上擂過去，威力無比；邁農也搭起木塔，從木塔上向攻城塔上射箭、投火把，力圖把攻城塔燒掉。經過多日的反複拚殺、攻奪，雙方都死傷慘重，亞曆山大的部隊不僅有四五十人死亡，還犧牲了幾個著名的軍官。波斯方麵損失更大，死亡近千人，負傷者就更多，城牆的一部分已倒塌，另一部分也已百孔千瘡。哈利卡納蘇斯已無險可守了，也沒有力量守了。在這種情況下，邁農和波斯將領歐戎托巴提斯開會，決定放棄該城，將部隊的一部分撤到島上的堡壘裏，一部分撤到名叫薩馬基斯的高地上。他們在撤出的同時，在大約當晚二更天，放火燒毀了用於對付攻城塔的木塔和一些軍械庫，城牆附近的民房也被燒毀，由於火猛風大，其他民房也被燒著了。亞曆山大見城內火勢猛烈，立即令部隊進城救火，捉拿縱火者，不管是誰，抓住就當場處決。他還下令士兵搶救屋裏被困的老百姓。