公元前233年，也就是李斯事秦4年之後。這個時期是李斯步人政壇立足未穩之際。一天，秦王政命李斯進宮，讓他看剮剮得到的《孤憤》、《五盤)、(說難)等文章，詢問是何人所著。李斯看過方知是同窗韓非的文章，便據實察報:此是臣之同窗韓非所作。這些是想打動韓王，壯大韓國力量的學說。秦王聽罷才說出自己的看法:“寫得好啊，寡人能與這個人見上一麵，與他交往，死也無憾。”說完，他又命李斯給林王去信，用威脅的口吻索要韓非。韓王懼怕秦王政，隻好聽命。
當初在荀卿的門下，後來成為名借高足者不乏其人，但最為荀卿看重的並非李斯，而是說話口吃的韓非。在老師的眼中.這個弟子為人正直，悟性天聰，因而，他在弟子麵前屢屢放言:“帝王之術非韓非不能大，法家之息非轉非不能廣。”韓非來到秦國後，立刻被秦王政召見。兩人相談甚歡，大有相見恨晚之感。當時，秦王政就有任用韓非之意。一旁的李斯甚感不妙，委婉勸阻秦王:韓非之才，勝臣十倍.但斷未乍到就任顯職，於秦法不妥。秦王覺得有理，遂讓韓非先穩定下來，著書立說，以備秦國之用.這無疑給了李斯充裕的時間來加害韓非。不久，李斯就以.韓非很想念故國”為由，讒言同窗，滋怒秦王把韓非關進監牢。隨後又進一步讒言:“韓非在牢中頗有怨恨，奈何?”年輕的秦王大怒之下，將韓非以死賜之。據說，韓非被關進囚牢後，獄卒曾對他說:“你的同學李斯頗見信於奏王，你沒事的。’韓非笑著搖搖頭道:“李斯其人我深知，才在他之下，能善待之;才在他之上，必注之。我看來必死無疑了。”話音剛落，李斯便命人送毒藥給韓非。韓非對獄卒說:“如何?.說罷，飲毒百死。
李斯由一個小吏到貴為孟祖，摘門皆榮，大兒子李由擔任郡守，幾個兒子都娶了秦公主，女兒都嫁給了秦皇室的子弟，一次。李由從娜上請假回家探親，李斯在家裏大擺宴席，文武百官全來祝賀，李家門前車馬無數，李斯見了這盛大的場麵說:“我曾聽老師(荀子)說過‘事物禁忌太過分’，我李斯本是一個平民百趁，皇青不知道我的才能淺薄，竟把我提拔·到這個地位，當今臣子，地位沒有誰處在我之上的，我可以說，貴封了極點，事物到了極點必然走向衰落，我將來不知歸宿在哪裏啊!”
公元前210年(奏始皇三十七年)。始皇帝再次出巡，隻留左相馮去疾在京留守，其餘百官跟隨，公子胡亥(始皇小見子)。也要隨父親出遊去開開眼界，始皇一向喜歡胡亥也就答應了他。陪始皇出遊不離左右的人隻有胡亥、李斯、趙高《宦官，做中書令兼符璽令的事物)，始皇一心想求長生，卻屢屢被編，此次出巡特意到海邊，方士徐福帶了三千童男童女和許多財物出海去為始皇找長生術，始皇久等不歸。心裏著急，再加上旅途勞累，竟病倒了，趕緊西還。六月，到平原津(今山東平原縣)，病情拓，。寒洛交作。連飯也吃不下，李斯心急如焚，萬一皇上死在途中，後事如何料理?皇位誰來繼承?本想向皇帝問，可李斯知道始皇最忌諱這個，不敢開口，隻能催人馬快行，直到了沙丘(今河戈省巨度縣東南）始皇知道自己不行了，召來李斯、趙高，讓他草擬詔書，傳大兒子扶蘇速回鹹陽。守候喪葬，繼承皇位，李斯、趙高擬好聖旨，交始皇過目，加蓋上了璽印，並命令速派使者送給扶蘇。始皇就閉上了眼睛。始皇一死，丞相李斯可慌了，為了不引起內亂，他決定秘不發喪。等回到鹹陽。扶蘇回來再說，經與李斯、胡亥商議，決定把始皇屍體放在一輛遮陽通風的“轀輬車”裏，放下車帷。送飯、百官奏事如平時一樣，百官誰也不知道始皇已死，隻有李斯、胡亥、趙高和幾個始皇近伺知道。李斯催趙高趕緊派人送始皇的遺詔給扶蘇，誰知趙高竟心懷鬼胎，怕扶蘇繼位，重用蒙恬、蒙毅兄弟，而此二人與自己有仇，雨傘決定嬌詔扶與自己相好的公子胡亥為秦王，趙高說服了胡亥，就去見李斯，李斯還在催趙高趕快發遺詔，召扶蘇回來。趙高為李斯分析了當時的形式，並說如扶蘇繼位，必有蒙恬為相，那他李斯將不知所歸。李斯崇尚法家學說，終生孜孜不倦追求和貪戀的是權勢和富貴，經趙高一說，心亂如麻。與趙高一夥同流合汙，對不起先皇對自己的恩寵，不與他們一夥將失去榮華富貴，甚至生命，因而不禁仰天長歎，“主上不負臣，臣卻要負主上了”。於是趙高與胡亥矯詔命扶蘇自殺，囚禁蒙恬，這就是曆史上有名的“沙丘之謀”。