湘軍收複安慶後，為完成對天京的包圍，進一步牽製天京外圍的太平軍，曾國藩決定對浙江出兵，那麼選誰為統兵將領呢？曾國藩首先想到的是左宗棠。曾國藩認為左宗棠平時用兵，取勢甚遠，審機甚微，可挑大梁，不可久居人下，埋沒人才。曾國藩不但把駐紮在贛浙邊界的湘軍統歸左宗棠節製，而且給了他向皇帝的專奏權和征收厘金權，從此左宗棠青雲直上。他在對浙用兵中充分顯示了自己的才幹，和中興名臣曾國藩、李鴻章共稱為“曾左李”。此時曾國藩對左宗棠的信賴已是無以複加。往來書信中處處對左宗棠以兄相稱，而自謙為弟。二人的關係也相當默契。曾國藩對左宗棠十分信賴，左也摸透了曾的秉性，二人配合，相得益彰。一天，曾國藩出營巡察湘軍，在途中忽覺有要事需上奏朝廷，晚了怕誤事，正在躊躇時，忽聞營中炮聲隆隆，回營後問屬僚，回答說：“左師爺寫了上奏的折子，正在祭拜。”（按：清製度規定督撫上奏朝廷的奏折需祭拜後方可送出。）曾國藩急忙讓左宗棠取來奏折查看，左宗棠所寫的正是他要上奏的，於是兩人捋髯大笑。
然而，兩人在表麵友善的背後，並非毫無矛盾。左宗棠個性剛直果斷，慷慨激昂，是非分明，疾惡如仇。雖然才華橫溢，恃才傲物，然而多次進京趕考，卻又始終铩羽而還，長期的鬱鬱不得誌和寄人籬下，使他又具有特別敏感的稟性，稍被人怠慢或過分謙讓，都可引起左宗棠激烈的反應，而且言辭辛辣，令人不快。曾國藩曾因此說左宗棠措辭過峻，不無令人難堪之處。有一次出於謙讓曾國藩在給左宗棠的信劄中用了“右仰”客套詞，左宗棠很是不快，說道：“他寫了‘右仰’難道要我‘左俯’不成！”左宗棠的此言傳到曾國藩耳裏，曾國藩自然心生不快。
左宗棠與曾國藩的首次鬧掰，緣於曾國藩“奪情事”。鹹豐七年（1857年）二月，曾國藩父親過世，按封建丁憂製度，曾國藩當應回家奔喪，然而此時戰事吃緊，按照清政府對丁憂製度的“補充規定”：督、撫、司、道等軍務在身的要員，如欽命不準離職，則不得擅離職守。曾國藩此時在江西戰場，朝廷既要馬兒跑，又不給馬兒吃草，既要曾國藩到全國各地去打仗，又不給他調動全國各地的權力，弄得他左支右絀，狼狽不堪，正是滿肚子怨氣，早想甩擔子了，替父奔喪，是個最好不過的機會，所以，他一方麵上書朝廷，請喪假；另一方麵，不待朝廷回複，他先斬後奏回到了湖南老家。
曾國藩覺得有義務也有必要向朋友們介紹這次拒絕奪情的情況。於是，回去不久，他寫了一封信給左宗棠，說，所以要拒絕奪情，有三個理由：第一，當然是父子情深，身為人子，必須盡孝，必須盡禮，所以我回來了，這叫人子之道。第二，我出山以來，功勞少，錯誤多，我的能力不足以改變江西的局麵（這就有點牢騷了，表麵上說自己不行，其實是說各方的支援不力）。第三，目前大局，比我在江西的時候要好，即就算我不回江西，各位朋友同事也能把事情辦成功。
左宗棠毫不體恤曾國藩的用心與苦衷，回了一封措辭嚴厲的信譴責曾國藩：“忠臣之於君也，不以事不可為而奉身以退，其任事也，不以己之不能而他諉之……但謂匆遽奔喪；不俟朝命，似非禮非義。”說曾國藩這種臨陣脫逃是不忠之舉，是不禮之舉，是不義之舉，將曾國藩罵了個狗血噴頭。在此信中，左宗棠還說：“老兄之出與不出，非我所知也。”意思是，你最終是聽我的話再回江西，還是不聽我的話賴在湖南，我不知道，我也不關心。我也沒指望你真能聽我的，但是，這個道理我得告訴你。接下來又說：“出之有濟與否，亦非我所敢知。”意思是你若真聽了我的話，再回江西，那是件好事，但是，回去之後，事情能不能辦好，局麵會不會有轉機，這我不知道。“非所敢知”比“非我所知”的語氣更強，更具否定性。曾國藩看信後自然是氣壞了，於是對左宗棠置之不理，以無言來強烈抗議。一年之後，兩人才又“交歡如初，不念舊惡”。
此時曾國藩和左宗棠二人雖然關係上有裂痕，但還隻表現在個性的差異上，在大敵當前之時，都可以包容，這些不和諧的插曲並未真正影響他們的深厚友誼。然而，徹底決裂的一天還是到來了：克複天京後，兩人就洪秀全的繼承者、幼主洪福填是否已死的問題，向朝廷打起了筆墨官司。
湘軍攻陷天京後，曾國藩向朝廷奏報克複金陵，所有悍賊被一網打盡，並特別指出，城破後，偽幼主積薪於宮中，舉火自焚。這就突顯了曾國藩對太平軍有攻克全功。不料想幾乎在同時，左宗棠也向朝廷上了一個奏折，稱據金陵逃出難民供出偽幼主洪福填於同治三年（1864年）六月二十一日由東壩逃至廣德，被太平軍將領黃文金迎入湖州府城，想借偽幼主名號，召集太平軍餘眾。朝廷看到左宗棠奏報後，對曾國藩大為不滿，認為曾國藩奏洪福填積薪自焚茫無實據，而且天京的太平軍已被斬殺淨盡的說法也不可靠，清廷讓曾國藩從重參辦防範不力的湘軍將士。
左宗棠的這一唱對台戲的奏折，無疑是刺向曾國藩的一把利劍。曾國藩平生自詡以誠信為本，假如按左宗棠所言，則無異於欺君罔上，這是曾國藩萬萬不能容忍的。於是曾國藩上折反駁左宗棠，稱洪福填可能已死，而黃文金為糾合太平軍餘眾偽稱尚存這是古來常有之事。左宗棠所稱天京城破後，洪福填率三千人逃出，不足為據。而且聲言當初左宗棠攻克杭州，有太平軍十萬之眾全數逃出，尚且不被查辦，這次逃出幾百人也應暫緩參辦。言外之意指左宗棠虛張聲勢，不過是邀功請賞。
左宗棠看到此奏後，怎肯善罷甘休，於是又上書數萬言為自己辯解，對曾國藩言辭激烈，口誅筆伐。至此，曾左二人的關係已不可挽回，雖然左宗棠口口聲聲稱此後公事仍與曾國藩和衷商辦，不敢稍存意見，但二人的私交已恩斷義絕，從此再無往來，兩人十幾年的交情因各自之名利而煙消雲散了。