公元前202年，劉邦取得了決定性的勝利。他對文武官員論功行賞。由劉邦封地的諸侯君王，幾乎全都是與他同族的劉姓官員。隻有八位王侯是異姓的，其中有楚王韓信、淮南王英布和長沙王吳芮。
吳芮的長沙王管轄地是南方五郡：長沙郡（今湖南省轄地）、豫章郡（今江西省轄地）、南海郡（今廣東省轄地），以及象郡和桂林郡（今廣西轄地）。
在吳芮的吳國君王壽夢後代的身份公之於眾後，他與另七位諸侯上書劉邦，擁立他為漢帝。公元前202年，劉邦登基成為漢朝皇帝，定都長安，是為西漢。
吳芮率部去了長沙國都城臨湘（今湖南省長沙市）。他擇定一個吉日，舉行盛大的慶祝活動，正式宣布成為長沙王。他堅持仁政、主張正義和愛國愛民的政策。
吳芮實現了先輩對他的期望。根據他在番陽和衡山的經驗，他是可以實現治理長沙國的雄心壯誌的。他萬萬沒有想到，他會卷入到政治衝突的旋窩之中。
張良知道，吳芮是吳王壽夢後裔的身份公開，有助於劉邦登基成為漢朝皇帝。然而，這也是一個隱藏的危險。尤其是由於楚王韓信的對漢高祖的反叛，劉邦不再信任異姓的諸侯王。
有一次，劉邦試探性地詢問吳芮：“吳曾經是一個古國。其領土已經分封給了靖王。現在靖王死了。我想任命一位新的吳王。你認為怎麼樣？”
吳芮突然想起了義兄張良對他的囑咐：“永遠莫忘對漢高祖彰顯忠心”。災難正在臨近。他立即回答：“您的侄子沛侯劉濞為人高尚誠摯。我請求陛下任命他為吳王。”
劉濞不是呂後的兒子。由於吳芮沒有按照呂後的意圖舉薦她的兒子去做新吳王，引起了呂後對他的暗中仇恨，一直在想方設法除掉吳芮。在一時無法得逞的情況下，她讓劉邦派出一位楚地出身、名叫利蒼的親信出任長沙國丞相，實際上是去監視國王吳芮的一舉一動。
吳芮沒有想到，自己公開吳王後裔的身份，會引起劉邦的警惕。他汲取曆史教訓，以卑謙的姿態勤奮工作，把自己封地的大部分地區交給劉邦，讓他分封給他的子女。他還把自己的部分精銳部隊分給荊王劉賈指揮，又聽從張良保存實力的忠告，命其五子吳元帶領一部分家眷回到浮梁瑤裏生活。
實際上在漢朝的建立之日起，尤其是在韓信反叛之後，劉邦和呂後就密謀用各種手段除掉異姓的功臣和王侯。誠如有些人說的：“狡兔死，走狗烹；飛鳥盡，良弓藏。”意思是，狡黠的兔子死了，抓兔子的獵狗就該烹殺了；高飛的鳥射完了，弓箭就被收藏起來了；敵國被攻破了，謀臣也就該殺殺、該關關了。
劉邦分封給長沙王吳芮的五個南方郡，其實南海郡、象郡和桂林郡是虛封，因為這三個郡都是南越王趙佗管轄的。劉邦這樣的安排，其目的是要牽製趙佗。呂後掌權後，派兵去討伐南越王趙佗，但因漢軍水土不服、地形不熟，導致征伐失敗。呂後要吳芮派人去談判。吳芮派去的陸賈，受到了南越王的盛大歡迎，因為陸賈與趙佗是老朋友。趙佗獻上南越的神奇寶貝，願意成為漢朝的番臣，暗地裏卻依然稱王。
在吳芮交出了南越的管轄權後，呂後突然廢黜了南越王，由此引發了許多複雜的民族矛盾。然後她命令長沙國選派官員去那個地區維持和平。在南越的少數民族地區，吳芮執行和平共處和幫助發展生產的政策。他派農技人員去那裏推廣“吳稻”。時至今日，這種稻米依然在廣東和廣西地區種植。因此，吳芮在南越地區備受尊敬，在桂林和柳州，現在還有吳芮廟。
公元前201年，吳芮與愛妻毛蘋（著名才女）泛舟湘江，慶祝自己四十歲生日。吳芮望著遠山，想起了自己的家鄉瑤裏。三十多年來，他一直牢記和執行先輩的教誨，絞盡腦汁，竭盡全力去解決困難。現在他功成名就，幹出了一番無愧於吳氏先祖的偉業，為家鄉父老掙了光。想到這裏，他露出了滿意的微笑。
那年的七月，根據漢高祖劉邦的命令，吳芮親率部隊去平複閩粵地區的叛亂。他抱病出征，再次顯示了對漢帝的忠誠。不幸的是，半路上他舊病複發，發起了高燒，而且不停地咳嗽和咯血。兩天後，他不治而死。秦漢時期文武雙全的傑出人物、深得人民擁戴的長沙王吳芮去世了，年僅四十歲。
吳芮有兩位妻子，共生一女和六子。女兒梅子嫁給了英布（黥布）為妻。六個兒子分別是長子吳臣、二子吳郢、三子吳淺、四子吳陽、五子吳元和六子吳質。
接到訃告後，劉邦也流淚表示哀悼。葬禮上，由漢高祖劉邦派來負責治喪的官員誦讀了皇上聖諭：“長沙王忠心漢室，為朝廷所認可。茲追諡其為‘文王’，王位可由其子孫後代繼任。”
吳芮雖然英年早逝，但他的一生曆經戰國、秦朝和漢朝。他的歸宿並不是老家瑤裏，而是以諸侯王的規格被埋葬在臨湘西北的北津城。陵墓周長達到了一百七十米。這種特高規格的葬禮叫“黃腸題湊”，用了很多很好的墓材。棺木的材質本是春秋時期周朝天子槨室的專用木材，經兩千年水浸土埋依然能夠保持堅固如新，有利於遺體的保護。