明朝放棄對敦煌的經營，衣冠之族，徙居塞內，其地為藏族酋長駐牧地。當地漢唐文化傳統從此斷傳絕蹤。洪武四年（1371年）宋國公馮勝略定河西。永樂二年（1404年）到正德十年（1515年雖置沙州衛，而居民主體已非漢人，其指揮使亦藏族酋長世襲。正德十年，在吐魯番人侵逼下，其酋長、指揮使率眾徙居肅州和張掖，敦煌之地盡為吐魯番占領，吐魯番蒙古族成為這裏的主體民族。清康熙五十四年（71715年）再度經營河西。雍正三年（1725年）設沙州衛，七年（1729年），陝甘總督嶽鍾琪招募陝、甘、寧、青無業貧民二千四百零六戶充實敦煌，墾種繁衍，敦煌才漸漸複興。
自漢至宋，為敦煌地區發展興盛的時期。千餘年間，敦煌湧現出不少著名學者。如東漢經學張奐，書法家張芝、張昶；史學家侯瑾；名臣蓋勳，曹魏時經學家周生烈；晉翻譯家竺法護，書法家索靖，經學家郭瑀、宋纖；北涼算學、曆法學家趙，辭賦家梁中庸；北魏史學家劉昞、闞駰，經學家索敞，旅行家釋慧達；唐代史學家和文學家張太素、李荃、小學家張參；吐蕃統治時期佛學翻譯家法成，晚唐及五代名僧悟真，作家張敖、張球、張永（或作張永進）、楊洞芊、曆法家翟奉達，宋代曆法家安彥存等，人才輩出。他們一方麵作為不同時期敦煌文化的突出代表，另一方麵也促進著敦煌文化的發展繁榮。
自漢至宋千餘年間，敦煌地區在建築、雕塑、繪畫、鍛造、醫藥、皮毛、紡織、釀造、製筆、製扇、造紙、印刷等技術性行業中，也出現不少能工巧匠，俯進著這些行業、技術的不斷發展進步。
上述現象充分表明，敦煌地區本是具有深厚文化背景的文明沃土。在這片文明沃土上，早已在積累著敦煌學的因素。
東漢明帝時，佛教從西域傳到長安。敦煌作為中國同西域交往的橋頭堡，理所當然地最先接觸佛教，成為我國漢民族聚居地傳播佛教最早的地區。從十六國時期到北宋時期，敦煌世族豪門，世世代代大都崇信佛教；敦煌地方曆代當政者，也多是熱心的佛教信徒。這些掌權大員和地方社會上流人物熱衷佛事活動，大建寺廟，鑿窟造像，廣聚僧尼，延攪高僧名流在敦煌譯經寫經、傳道講學、著書立說、教授子弟，使敦煌又成為佛教文化的聖地，養育出敦煌文化的驕子－－莫高窟。
敦煌地區的開發，是由漢朝軍隊的進駐揭開帷幕，戍卒屯墾率先進行，接著，遣犯、移民，擴大屯墾，在屯墾基礎上建縣置亭裏及獨立建郡。敦煌地區自從匈奴人北撤之後，最早到來的居民是軍官及戍卒、接著又有屯犯、墾民。這些移民來自於內地的四麵八方，帶來了各地先進的耕作技術、作物品種、灌溉技術，工藝技巧，同時也帶來了各地的方音方言，風俗習慣、飲食口味。隨著絲路交通的興盛，中亞，西亞、南亞及歐洲的商人、使節、僧侶、學者也紛紛來到敦煌，有
些還在敦煌定居下來，成為常住居民；還有車師虜口12、吐渾歸投13。這些少數民族移民又帶來了西方及周邊民族多種語言文字、宗教信仰、風俗習慣、技術、技藝、飲食口味。上述種種得以彙聚到敦煌，經過選擇、淘汰，吸收、消化，逐漸形成以中原文化為主體、融化多種文化於一體的新型的地域文化，就是敦煌文化。敦煌文化以中原文化為主體，吸收了內地四麵八方及西域、南亞文化的某些成分，因而基礎深厚，含蘊宏博、性格開放，獨具一幟。試舉數例以明之。如：