公元前588年，埃及又向巴勒斯坦地區發動了大規模的進攻。猶太國王西底家和這一地區其他臣服於新巴比倫的小國，這時紛紛起來響應埃及人，先知耶利米和一些親巴比倫的猶太大臣，不同意西底家向埃及靠攏的作法，勸他不要反對尼布甲尼撒。但是，這一次猶太反對新巴比倫的力量顯然占了上風。不久，尼布甲尼撒又率新巴比倫軍隊對耶路撒冷發動了第二次圍攻。這次圍攻曆時18個月。由於饑荒和內部分裂，耶路撒冷終於在公元前586年陷落。
尼布甲尼撒對一反再反的猶太國王無比的痛恨，下令在猶太國王西底家的麵前殺死了他的幾個兒子，然後又割去了西底家的眼睛。當已經雙目失明的西底家押到尼布甲尼撒麵前時，尼布甲尼撒對他說：“這就是你們背叛我的下場！”然後又下令用銅鏈鎖著西底家把他帶到巴比倫去示眾。
耶路撒冷全城被洗劫一空。城牆被拆毀，神廟、王宮和許多民宅被被焚燒。全城活著的居民幾乎全被擄到巴比倫。這就是曆史上有名的“巴比倫之囚”。
此後，尼布甲尼撒下令攻打重要的海港和商業中心、腓尼基城市推羅。推羅人堅決不投降。尼布甲尼撒對推羅的圍攻長達13年之久，以致一些新巴比倫的老兵頭發都光禿了，軍裝由於長期不換，肩頭都被磨破。最後，由於沒有任何的外援，推羅不得不投降。
在尼布甲尼撒統治時期，新巴比倫王國的政治相對穩定，經濟生活繁榮。為了顯示他的文治武功，尼布甲尼撒下令重修巴比倫城。
由於尼布甲尼撒同巴比倫的神廟祭司集團關係非常密切，他新建、修複了許多宗教建築。其中最著名的是巴比倫的馬都克神廟的塔寺，即“巴別通天塔”。該塔寺在古代遠近聞名。尼布甲尼撒還重修了通往馬都克神廟的大街。
尼布甲尼撒還建造了巴比倫城的外城牆。著名的伊絲塔爾門在尼布甲尼撒時進行了改建。牆麵裝飾著光彩奪目的琉璃磚拚出的龍和公牛，陽光之下，滿壁生輝。同城門相連的城牆是雙層的，兩個門樓，前後四道門，城牆很厚，牆上有戰垛、箭樓。
尼布甲尼撒曾經娶了一個米底公主。為了讓她高興，不再想家，他下令召集了幾萬名能工巧匠，用人工堆了一座小山丘，再在上麵種植了許多奇花異草，修建了許多庭台樓閣，這就是著名的“空中花園”，成為古代世界的七大奇跡之一。尼布甲尼撒還重建了巴比倫的王宮。王宮布局複雜，曲徑通幽，有許多房間可供使用。巴比倫氣候炎熱，但王宮裏卻是綠樹掩映，涼爽宜人。
猶太的先知文學，對尼布甲尼撒圍攻耶路撒冷和“巴比倫之囚”的記述，都保存在《聖經·舊約全書》中，尼布甲尼撒在那裏被說成是上帝懲罰猶太人罪惡的工具。其實，曆史上的尼布甲尼撒是古代奴隸主階級有才幹的軍事家、政治家和公共工程組織者。他鞏固了新巴比倫王國的統一局麵，為這一地區社會經濟發展創造了有利的條件。