李世民即位後，長孫王妃也隨即被立為母儀天下的長孫皇後，作了至高無上的皇後，長孫氏並不因之而驕矜自傲，她一如既往地保持著賢良恭儉的美德。對於年老賦閑的太上皇李淵，她十分恭敬而細致地侍奉，每日早晚必去請安，時時提醒太上皇身旁的宮女怎樣調節他的生活起居，像一個普通的兒媳那樣力盡孝道。對後宮的妃嬪，長孫皇後也非常寬容和順，她並不一心爭得專寵，反而常規勸李世民要公平地對待每一位妃嬪，正因如此，李世民的後宮很少出現爭風吃醋的事，這在曆代都是極少有的。
長孫皇後隻憑著自己的端莊品性，就無言地影響和感化了整個後宮的氣氛，使李世民不受後宮是非的幹擾，能專心致誌料理軍國大事，難怪李世民對她十分敬服。雖然長孫皇後出身顯貴之家，如今又富擁天下，但她卻一直遵奉節儉簡樸的生活方式，衣服用品都不講求豪奢華美，飲食宴慶也從不鋪張，因而也帶動了後宮之中的樸實風尚，恰好為李世民勵精圖治的治國政策的施行做出了榜樣。
因為長孫皇後的所作所為端直有道，李世民也就對她十分器重，回到後宮，常與她談起一些軍國大事及賞罰細節。長孫皇後雖然是一個很有見地的女人，但她不願以自己特殊的身份幹預國家大事，她有自己的一套處事原則，認為男女有別，應各司其職，因而她說：“母雞司晨，終非正道，婦人預聞政事，亦為不祥。”李世民卻堅持要聽她的看法，長孫皇後拗不過，說出了自己經過深思熟慮而得出的見解：“居安思危，任賢納諫而已，其他妾就不了解了。”她提出的是原則，而不願用細枝末節的建議來束縛丈夫，她十分相信李世民手下那批謀臣賢士的能力。
長孫皇後不但氣度寬宏，而且還有過人的機智。一次，李世民回宮見到了長孫皇後，猶自義憤填膺地說：“一定要殺掉魏征這個老頑固，才能泄我心頭之恨！”長孫皇後柔聲問明了原由，也不說什麼，隻悄悄地回到內室穿戴上禮服，然後麵容莊重地來到李世民麵前，叩首即拜，口中直稱：“恭祝陛下！”她這一舉措弄得李世民滿頭霧水，不知她葫蘆裏賣的什麼藥，因而吃驚地問：“什麼事這樣慎重？”長孫皇後一本正經地回答：“臣妾聽說隻有明主才會有直臣，魏征是個典型的直臣，由此可見陛下是個明君，故臣妾要來恭祝陛下。”李世民聽了心中一怔，覺得皇後說的甚是在理，於是滿天陰雲隨之而消，魏征也就得以保住了他的地位和性命。
長孫皇後的政治見解和才幹，對李世民產生了很重要的影響。長孫皇後在世時，李世民經常與她討論國家大事，聽取她對一些大問題的意見。貞觀初年，李世民能夠虛懷納諫，與長孫皇後的協助是分不開的。每當李世民任情使性不能虛心聽諫時，長孫皇後便通過各種方式進行規勸，使李世民能夠繼續保持虛懷納諫的好作風。由於長孫皇後知書善文，熟讀經史，因此她也常常引用一些曆史典故來對李世民進行勸諫。
長孫皇後最突出的政治見解是防範外戚專權。她的哥哥長孫無忌是李世民的佐命元勳，李世民對他信任備至，委以宰相之職。對此，長孫皇後一再以漢朝諸呂與霍氏等外戚專權亂政的曆史事實提醒李世民，要求降低長孫無忌的官位。她還讓哥哥親自向李世民要求降職，一直到臨終前，長孫皇後還告誡李世民注意防止出現外戚專權的現象。
在中國古代曆史上，後妃得寵時，依憑裙帶之風加重本家族父兄的權勢是不乏其例的，而長孫皇後則力避裙帶之嫌，把外戚專權亂政導致身敗名裂的曆史教訓作為切骨之誡，是不失為遠見卓識的。貞觀時期沒有出現外戚幹政的局麵，與長孫皇後有著很重要的關係。
公元634年，長孫皇後隨李世民巡幸九成宮，回來路上受了風寒，又引動了舊日痼疾，病情日漸加重。太子李承乾請求以大赦囚徒並將他們送入道觀來為母後祈福祛疾，群臣感念皇後盛德都隨聲附和，就連耿直的魏征也沒有提出異議；但長孫皇後自己堅決反對，她說：“死生有命，富貴在天，非人力所能左右。若修福可以延壽，吾向來不做惡事；若行善無效，那麼求福何用？赦免囚徒是國家大事，道觀也是清靜之地，不必因為我而攪擾，何必因我一婦人，而亂天下之法度！”她深明大義，終生不為自己而影響國事，眾人聽了都感動得落下了眼淚。李世民也隻好依照她的意思而作罷。