這時陸遜對諸將說：“劉備剛率大軍到來之時，考慮問題專心細致，再加上士氣旺盛，我們迎戰自然難以取勝。現在他們已經在這裏駐紮了七八個月，始終找不到與我軍速決的機會，頹廢沮喪，無計可施。我軍夾擊蜀軍一舉獲勝，就在今日！”於是先試攻蜀軍一個營寨，雖然進攻失利，但卻找到了攻破敵軍的辦法。於是，決定利用劉備在密林之中紮營，且各營連環相扣的特點，命令士兵每人持一火把，夜裏順風放火，當時正值炎夏，蜀軍柵寨極易著火，蜀軍見火光衝天，頓時大亂。吳軍乘勢進攻，連破蜀軍柵寨40多座。斬殺蜀將張南、馮習及胡王沙摩訶等，蜀將杜路、劉寧等被迫投降。劉備逃到馬鞍山（今湖北宜昌西北），看到追兵甚急，便令人以軍需物資棄置道上焚燒，以阻止追兵，船上蜀兵也將船隻，器械丟棄。蜀兵為擺脫追擊爭相渡河，因而淹死甚多。最後，劉備逃往白帝城（今四川奉節），慚愧地說：“此戰我被陸遜所侮辱，難道不是天意嗎？”第二年，劉備便死在了白帝城。自此，陸遜在東吳的威望和名聲達到了頂點，孫權對他更加倚重，拜他為輔國大將軍，領荊州牧。
攻破曹魏安民治國
劉備去世後，劉備的兒子劉禪繼位，丞相諸葛亮也努力想同孫權聯合。這正合東吳之意，因此，孫權委托陸遜全權代表東吳進行會商，並且還專門刻了自己的印章給陸遜，每次給劉禪的書信都要陸遜過目，征求他的意見，有所不當，便讓陸遜自行改動，然後加蓋印章送去。
當初，劉備舉兵伐吳時，曹丕聲稱幫助東吳伐劉備，其實是另有所圖。對此，陸遜早已識破。黃武七年（228），孫權讓鄱陽太守周魴誘騙魏國大司馬曹休，曹休中計興兵進入皖縣（今安徽潛山）。孫權立即召見陸遜，授予黃鉞，任大都督，迎擊曹休。曹休已經覺察實情，深感羞恥，便仗著兵強馬壯同吳軍交戰。陸遜自為中路主力，命令朱桓、全琮為左右兩翼，三路一同推進，勇戰曹休的伏兵，乘勢將他們趕跑，並追擊潰逃的魏軍，吳軍大獲全勝。曹休回到魏國後，背上生毒瘡而死。
黃龍元年（229），孫權任命陸遜為上大將軍、右都護，實際上成為全國最高的軍事長官。那一年，孫權東巡建業，將太子、皇子和尚書九官留在武昌，孫權令陸遜輔佐太子，並掌管荊州及豫章、鄱陽、廬陵三郡事務和全國軍務。陸遜根據當時的形勢，主張鼓勵農民從事農業生產和紡織，提倡養育士民，寬緩百姓的租賦，安撫百姓，積蓄力量，以圖大業。
嘉禾五年（236），孫權北征，派陸遜和諸葛瑾進攻襄陽。陸遜派親信韓扁持勸諫書給孫權，回來時在沔中同曹軍遭遇，曹軍在巡查時抓獲韓扁。諸葛瑾聽說後有些害怕，寫信讓陸遜撤軍。陸遜並沒有答複，而是催促人們種蔓菁和豆子，整天與諸將下棋娛樂，與平常一樣。諸葛瑾得知後，急得前來見陸遜，陸遜於是對諸葛瑾說：“敵軍顯然已知道我軍的情況。如果現在我們撤軍，敵人便會認為我們害怕，一定會集兵來攻，那就必敗無疑了。首先，我們要穩住軍心，然後再施展計謀，才能安全撤出。”令諸葛瑾統率舟船，自己率領全部兵馬，向襄陽城進發。
曹軍早被陸遜給打怕了，一聽說陸遜到來，馬上回城固守。於是諸葛瑾督船隊出發，陸遜亦整理兵馬、列好陣勢，虛張聲勢一番後也迅速上船，曹軍卻不敢出戰。部隊到了白圍（今湖北襄樊北），陸遜假托停下打獵，暗中派將軍周峻、張梁等襲擊魏國江夏郡（今湖北雲夢西南）的新市（今湖北沙川西北）、安陸、石陽（今湖北京山西北）。由於陸遜對軍事情況的準確判斷，吳軍大破曹軍，斬首、俘獲的達1000多人。陸遜對俘虜加以保護，嚴禁兵士幹擾侵侮；帶著家屬來的，讓他們前去照料，至於那些失去妻子兒女的，則給予衣物糧食，發送他們回去。陸遜此舉使鄰縣首領深為感動，江夏功曹趙濯、弋陽備將裴生和夷王梅頤等都率眾歸附他。
赤烏七年（244），丞相顧雍已死，陸遜為大將軍兼丞相職。在任期間，他積極推行富民強國的政策。他認為，國家以民眾為根本，國家的強大憑借的是民眾的力量，國家的財富來自於民眾的生產。民眾富足而國家衰弱、民眾貧弱而國家富強的情況是從來沒有過的。因此，應該十分重視治理國家的根本，那就是安民而得民心。給百姓更多的好處，讓他們發揮自己的才能，自願報效國家。