建武二十四年（48），南方武陵武溪蠻夷暴動。武威將軍劉尚前去征剿，貿然深入，全軍覆沒。當時朝廷正是用人之際，馬援請求出兵征討。光武帝見他已是62歲的高齡，沒有答應。馬援不服地說：“我還能披甲上馬！”說著，令人牽過一匹戰馬，他抖擻精神，飛身而上。光武帝笑道：“這個老翁好威風呀！”於是令馬援率中郎將馬武、耿舒、劉匡、孫永等將士4萬人征討五溪。行前馬援對友人杜說：“我馬援一生深受國恩，現在老了，活不了幾天了，常怕不能為國而死，今遂我願，可以安心瞑目了”。決心以實際行動實踐自己以身許國的誓言。
第二年春，馬援進軍到下雋（今湖北通城西北）後，與中郎將耿舒在進軍路線上發生了分歧。從下雋有兩條路可通五溪，一是從壺頭（今湖南沅陵東北），一是從充縣（今湖南桑植）。耿舒認為，從壺頭進軍，路近但水險，堅持走充縣；馬援則認為，走充縣不但繞遠而且耗日費糧，若走壺頭，如扼敵咽喉，敵人不攻自破。二人奏章送到朝廷，光武帝同意了馬援的意見。
然而，當馬援到達壺頭時，蠻夷憑高據險，緊守關隘，水勢湍急，漢軍船隻難以行進。再加上正值酷暑季節，許多士兵得了暑疫等傳染病而最終致死。馬援也身患重病。一時部隊陷入被動，受困在壺頭。馬援多次抱病指揮部隊攻堅，均不能勝，“左右哀其壯意，莫不為之流涕。”耿舒認為作戰失利，責在馬援，於是寫信給其兄耿弇告馬援的狀。耿弇收到此信，遂報告皇上，光武帝就派中郎將梁鬆為監軍赴前線，責備馬援，並催促他立即進兵。但當梁鬆抵達前線時，馬援已氣絕身亡。但是監軍梁鬆因馬援生前批評過他，心懷宿怨，於時借口壺頭之戰進行誣陷，光武帝一怒之下取消了馬援的一切封號，馬援的屍體運回，也不敢埋入原來的墓地，隻能在城西買了幾畝地，草草埋葬。直到後來，馬援夫人知道原委，先後6次上書申訴冤情，光武帝這才命令安葬馬援。
班超
班超（32－102），字仲升。扶風平陵（今陝西鹹陽西北）人。東漢著名軍事家和外交家。被封定遠侯，世人多稱“班定遠”。他轉側邊陲，馳騁萬裏，為開通西域、密切漢族和西域各民族的關係做出了重大貢獻。
投筆從戎斬使懾敵
班超是東漢著名史學家班彪之子，哥哥班固因撰《漢書》而名載史冊，其妹班昭亦是巾幗不讓須眉，是中國曆史上有名的才女。出身文學世家的班超自然也博聞廣識、明理善辯、孝敬恭謹，並且胸懷大誌、不拘細節，很小時就常常在家幫助父母做一些體力活，從不叫苦叫累。
明帝永平五年（62），班超的哥哥班固被召入京中任校書郎，班超與他的母親也跟隨著來到了洛陽。由於家境貧寒，班超以替官府抄寫些文書來維持生計。班超每日伏案揮毫，總覺得難伸大的抱負，為此他鬱結難平，有一天終於投筆而歎：“大丈夫無它誌略，猶當效傅介子、張騫立功異域，以取封侯，安能久事筆硯間乎？”當時在一旁抄書的人都嘲笑他，班超說：“小子安知壯士誌哉！”這就是班超投筆從戎的典故。
後來有一次，明帝問班固：“你弟弟現在幹什麼？”班固如實以告。明帝當下任命班超為蘭台令史，掌管奏章和文書，然而沒過多久，班超又因為小過失被免了職。
永平十六年（73），東漢奉車都尉竇固領兵攻打匈奴，班超從軍北伐，在軍中擔任假司馬之職。班超一到軍旅之中，就顯示出了與眾不同的才能。他率部攻打伊吾（今新疆哈密），與匈奴戰於蒲類海（今新疆巴裏坤湖），牛刀小試卻殺敵甚多。竇固很賞識班超，於是令班超與從事郭恂出使西域。