當時，六國被滅天下一統於秦，中原的戰事雖然沉寂，但秦朝北部邊疆卻仍然沒有安寧。戰國時經常襲擊燕、趙、秦三國的北方少數民族匈奴，依然對秦朝北部邊境構成著嚴重的威脅。公元前215年，蒙恬奉秦始皇之命，率軍30萬北上反擊匈奴。匈奴是我國北方的一個古老民族，他們主要從事遊牧生產，強悍勇猛，以騎射著稱。蒙恬針對匈奴軍隊作戰的特點，采取了非常審慎的態度和正確的作戰方針。首先以強大攻勢挫敵凶焰，搶占要地，控製邊塞；然後築城固守，以主待客，以守製攻。通過一係列的軍事行動和手段，最終收複河南地區（今內蒙古河套地區），匈奴因受到秦軍的沉重打擊，北走遙遙，民不敢南下而牧馬，士不敢彎弓而抱怨，蒙恬從此威震匈奴。秦始皇又命他將原來的秦、趙、燕三段長城聯為一體，利用地形，設立關塞。長城西起臨洮，東迄遼東，延綿萬餘裏，對防禦北方的匈奴騷擾起了積極作用。
此後，蒙恬一直領兵駐紮在上郡，對邊防開始治理。經過十多年的努力，這一地區經濟開始由原來的牧業漸漸轉變為農牧業，這些卓有成效地治理使蒙恬深得始皇的信任。秦始皇三十四年（前213），始皇長子扶蘇因諫說“坑儒”一事，被貶至上郡，監蒙恬軍。
蒙恬的弟弟蒙毅因善於謀劃，受到始皇的格外寵信，後來官至上卿。始皇外出，蒙毅陪同與始皇共乘一車，在朝時又侍從始皇的左右。蒙氏兄弟二人，一個負責對外軍事，一個謀劃國內政事，在當時有“忠信為國”的美名。
蒙毅法治嚴明，從不偏袒私己，從不畏懼權貴，滿朝文武，無人敢與爭鋒。一次，內侍趙高犯有大罪，蒙毅依法判其死罪，後被秦始皇赦免了。但從此時起，蒙氏兄弟便成了趙高的眼中釘、肉中刺。
奸臣作逆兄弟受誅
公元前210年，秦始皇巡遊會稽途中患病，於是派身邊的蒙毅去祭祀山川祈福，以求龍體早日康複。不久，秦始皇病死，死訊被封鎖。中車府令趙高這時得寵於公子胡亥，為了一己之私欲，於是聯合了宰相李斯，矯詔立胡亥為太子。胡亥即位，便遣使者以捏造的罪名賜公子扶蘇、蒙恬死。扶蘇自殺，蒙恬不服，要求麵見二世胡亥。使者把蒙恬交給了官吏，派李斯舍人來代替蒙恬掌兵，囚禁蒙恬於陽周。
其實胡亥並沒有殺蒙恬之心，準備要放了他，但趙高卻早已恨透蒙氏，唯恐蒙氏再次受寵任事，執意要消滅蒙氏。於是，散布謠言，說在始皇準備立太子之時，蒙毅曾在始皇麵前毀謗胡亥，胡亥於是又囚禁了蒙毅。子嬰力諫，認為不可誅殺蒙氏兄弟。胡亥不聽，殺了蒙毅。又派人前往陽周去殺蒙恬。
使者對蒙恬說：“你罪過太多，況且蒙毅已死，按法當連坐於你。”蒙恬說：“自我先人直到子孫，為秦國出生入死已有三代。我蒙家對君王忠心無二，如今卻反遭斬殺，這一定是有邪臣作逆謀亂、內部傾軋的緣故。周成王犯了錯誤而能改過自新，終於使周朝昌盛；商紂誅殺王叔比幹而不後悔，最終身死國亡。所以我認為犯了過錯可以改正，聽從勸諫可以覺醒，反複考慮是聖君治國的法則。如今我說這些，並不是求皇上赦免，而是希望陛下為天下萬民著想，不要為奸臣所利用。”使者說：“我也隻是奉命而來，實在，不敢把將軍的話傳報皇上。”蒙恬喟然長歎道：“我怎麼得罪了上天？竟無罪而被處死？”沉默良久，又說：“我的罪過本該受死啦，起臨洮，到遼東築長城，挖溝渠一萬餘裏，這其間不可能沒挖斷地脈，這便是我的罪過呀！”於是吞藥自殺。