吳起離開曾子之門後，便開始熟讀兵書，研究兵法，探索韜略，希望將來有一日能夠侍奉魯國君主，為魯國出力。當時適逢齊國進攻魯國，吳起以兵法說服魯君。魯君想用吳起為將率兵抵抗齊國軍隊入侵。因為吳起的妻子是齊國人，因此便有人對魯君進讒言道：“吳起的妻子為齊國人，他怎麼會為魯國著想呢？”魯君開始懷疑吳起的用心。吳起為了表明自己的忠心並進而取得魯君的信任，於是殺死了自己的妻子，魯君終於任命吳起為將，吳起率領魯國軍隊打敗了齊國，取得了勝利，從而聲名顯赫。
魯君本想重用吳起，但又有人以惡語攻擊吳起說：“魯國是小國，而現在因重用吳起卻有了好戰之名，則其他諸侯國必然要來攻打。且魯、衛為兄弟之國，而君用起，是棄衛也。況且吳起為殘忍之人也，用之必多事。”魯君對吳起又產生了疑心，便罷免了吳起。
吳起由於在魯國得不到重用，便離開了魯國。他聽說魏文侯賢明，便想到魏文侯手下做事。魏文侯問李克說：“吳起這個人怎麼樣？”李克回答說：“吳起這個人貪財而好色，人品有許多缺陷；然而卻善於用兵，其指揮作戰，司馬穰苴也不能超過他。”於是魏文侯用吳起為將，統率魏軍抗擊秦國，連拔五城，大勝而還。
公元前406年，吳起率軍越過趙國，進攻中山國，經過三年戰爭，將其滅亡。接著，吳起又率領魏軍，與韓趙聯軍一起，東伐齊國，一直打到靈丘（今山東滕縣東），取得了輝煌的勝利。
由於吳起善於用兵，功勳卓著，所以在魏國深得人心，在相國翟璜推薦下，吳起被魏文侯任命為西河郡守。在鎮守西河期間，吳起與士兵們一起生活，衣食和最低等的士卒一樣。一次，軍中有一個士兵生了疽瘡，紅腫潰爛，惡臭熏人。吳起得知後，就親自去為他吸吮膿血，洗傷敷藥，像對待同胞兄弟一般關懷備至。這件事情一傳十，十傳百，很快吳起愛兵如子的行動，就傳遍了全軍上下，將士們無不深受感動。後來，這件事傳到那位士兵的家中，其母竟放聲大哭起來。人們覺得奇怪，便問道：“吳將軍親自為你兒子吸吮膿血，治好惡瘡，你不但毫無感激之情，卻反而痛哭流涕，是何道理？”老婦人回答說：“諸位有所不知，當年吳將軍也為我的丈夫吸吮過膿血，治愈過惡瘡。為了報答將軍的深情厚義，因此他作戰時總是一往無前，視死如歸，不久即戰死了。現在我兒子受恩圖報，不知又將死於何處了，這怎能不叫我傷心落淚呢？”這段故事，頗具傳奇色彩，但不論細節是否屬實，吳起能夠與士兵同甘共苦，同衣同食，因而深得人心，是可以肯定的。吳起“愛兵”，是他治軍的一個方麵；另一個方麵，則是嚴刑峻法。有一次作戰，一個士兵未奉命就奮勇進擊，斬獲敵首兩級而還，吳起不但不賞，反而命令立即斬首。軍吏勸諫說：“此材士也，不可斬。”吳起說：“有勇有謀也許不假，但是軍人行軍打戰，講究的就是紀律，否則要軍法何用？所以須處死。”
吳起任西河守將，從而有力地抗擊了秦、韓兩國對魏國的侵入，所以威信極高。而魏國選相時卻選了田文，這引起了吳起的不滿。所以他就去找田文理論，說：“我和你比比功勞，怎麼樣？”田文說：“可以呀！”吳起說：“指揮三軍，使士兵樂於為國捐軀，敵人不敢侵犯，我倆誰行？”田文說：“我不如你。”吳起說：“管理各級官員，親附人民，使財力充裕，我倆誰行？”田文說：“我不如你。”吳起說：“守西河，使秦軍不敢向東擴張，韓國、趙國都屈從於我們，我倆誰行？”田文說：“我不如你。”吳起說：“這三方麵，你都不如我，而職位卻在我之上，這是何道理？”田文說：“因為國君還年輕，大臣未心服，百姓不信任。在這種時候，要領導群臣百姓團結一致，是要靠你，還是要靠我？”吳起沉默了良久之後說：“靠你。”田文說：“這就是我的職務之所以比你高的原因。”吳起這下心服口服。
田文死後，公叔接替了相國的職務。公叔娶了魏武侯之女為妻，才能不及田文和吳起，他唯恐吳起看不起自己，所以就對吳起起了謀害之心，因此就在魏武侯麵前屢進讒言，說：“吳起雖才幹出眾但卻看重功名，魏國太小且又與強秦為鄰，恐怕他自恃才高，沒有久留事魏之心，我們不能不早加防範。”起初，魏武侯還沒有在意，但“眾口爍金，積毀銷骨”，天長日久，魏武侯就產生了戒心。為了試探吳起，武侯依公叔之計，將另一位公主許配給吳起，看吳起態度如何。公叔深知吳起為人有氣節、重聲譽，就事先故意邀吳起到自己府上，讓自己的夫人做出種種驕橫的舉動和侮慢的態度，吳起見公主如此難以伺侯，就辭謝了武侯的一番美意。武侯因此就以為吳起真的沒有“久留事魏之心”，便不再對吳起信任，並撤了他西河郡守的職務。在這種情況下，吳起也生怕武侯會進一步降罪，公叔、王錯會繼而設謀陷害，便於公元前383年離開了魏國。