1942年號召全黨開展整風運動，使中共在思想上、政治上、組織上達到高度的統一，為戰勝困難和取得抗日戰爭的勝利奠定了基礎。1943年3月，毛澤東當選為中共中央政治局主席、中央書記處主席，以後在曆屆中央委員會都連續當選為主席直到逝世。抗日戰爭時期，先後發表了《中國革命和中國共產黨》、《新民主主義論》、《論聯合政府》等重要著作，闡明了中國新民主主義革命的理論、政策和政治、經濟、文化綱領，這標誌著毛澤東思想已經成熟了。
抗日勝利後，毛澤東針對蔣介石企圖消滅共產黨及其武裝力量的現實，提出“針鋒相對”的鬥爭方針。1945年8月，毛澤東親赴重慶與蔣介石談判，簽訂《雙十協定》。協定中對蔣介石做出了一定的讓步，雙方同意不發生內戰。1946年夏，蔣介石撕毀了《雙十協定》，發動全麵內戰。毛澤東分析了雙方力量對比，提出了戰略上藐視敵人，戰術上重視敵人和打敗蔣介石的政治方針與軍事原則，在粉碎蔣介石全麵進攻、重點進攻後立即轉入戰略反攻。1948年9月至1949年1月，指揮遼沈戰役、淮海戰役、平津戰役三大戰役，取得了戰略決戰的勝利。接著，號召“將革命進行到底”，發動渡江戰役，命令中國人民解放軍進軍大西南、大西北，推翻了國民黨政府。1949年3月，主持召開中共七屆二中全會，並作重要報告，決定把黨的工作重心從農村轉向城市，規定了黨在全中國勝利以後的各項基本政策。同年6月，發表《論人民民主專政》，闡明中華人民共和國政權的性質及其內外政策。9月，主持召開中國人民政治協商會議第一屆全體會議，製定並通過了《中國人民政治協商會議共同綱領》，選舉產生了中央人民政府，當選為主席。10月1日，在北京天安門向全世界莊嚴宣告中華人民共和國成立。
中華人民共和國建立後的頭三年，以他為首的中共中央和中央人民政府領導全國人民一麵在國內完成了繁重的土地製度改革和其他民主改革任務，一麵迫於美國軍隊攻入北朝鮮、威脅中國東北部的形勢，進行了抗美援朝戰爭，同時迅速恢複了國民經濟。
1953年，按照他的建議，中共中央宣布了黨在過渡時期的總路線，開始有係統地實行社會主義工業化和對生產資料私有製的社會主義改造。1954年，第一屆全國人民代表大會第一次會議通過了由他主持起草的《中華人民共和國憲法》，並選舉他為中華人民共和國第一任主席，任職到1959年。1956年4月作《論十大關係》的講話，對適合中國國情的建設社會主義的道路進行了一些初步的探索。同年9月，生產資料私有製的社會主義改造基本完成，中共召開第八次全國代表大會，指出全國人民的主要任務已經轉變為集中力量發展社會生產力。但是這個方針並沒有得到認真的執行，因而導致了以後的一係列指導工作上的錯誤和挫折。1957年2月，他作《關於正確處理人民內部矛盾的問題》的講話，提出正確區分和處理社會主義社會中人民內部和敵我兩類不同性質矛盾的學說。
1958年，他發動大躍進和農村人民公社化運動。從1960年冬到1965年，在中共中央的領導下，對國民經濟實行“調整、鞏固、充實、提高”的方針，初步糾正“大躍進”和人民公社化運動中的錯誤，使國民經濟得到比較迅速的恢複和發展。在這期間，他提出了一係列措施，初步糾正了農村工作中和其他方麵的“左”的錯誤。
從50年代末開始，毛澤東領導中共同蘇共領導人奉行的大國主義和幹涉、控製中國的企圖進行了堅決鬥爭。70年代，毛澤東提出三個世界劃分的戰略思想，並且開始打開了對外工作的新局麵，為中國進行現代化建設創造了有利的國際條件。1966年發動了文化大革命被林彪、江青兩個反革命集團操縱和利用，使中國的許多方麵受到嚴重的破壞和損失。
1972年尼克鬆總統訪華，與毛澤東主席相見，這次曆史性的會見打開了中美兩國相互封閉的大門，為後來中美建交打下了堅實基礎，70年代後期，毛澤東完善和發展了他的“三個世界”的理論，並由鄧小平在聯合國大會上進行了闡述。1976年9月9日，一代偉人毛澤東逝世。
毛澤東始終堅持反對帝國主義、霸權主義，維護民族的獨立和國家的主權，維護世界和平，他對中國革命建立的不可磨滅的巨大功績，一直受到中國人民的崇高尊敬。