1517年,即麥哲倫開始他著名遠航的兩年前,他告訴皇帝,他認為存在一條橫穿美洲大陸通往印度洋的海峽,而香料群島位於分界線的另一邊,屬於西班牙的勢力範圍。有證據表明,當時有西班牙商船在秘密購入巴西的木材,有人已經在以麥哲倫的名字命名的海峽附近看到了這些船隻。而且,斯楚納在1515年和1520年繪製的地圖中,已經標出了這條海峽——比麥哲倫的發現還早。葡萄牙人已經充分認識到他們壟斷的香料貿易所受到的威脅——當時他們的貿易地位已經得到了穩固——這種威脅是特爾納特的塞拉奧帶來的,於是他們竭力勸阻查理五世不要派船過去,因為他們會視之為不友好的舉動。盡管如此,皇帝還是堅持他的計劃。1519年9月20日,星期二,一支由5艘船(“特立尼達”號、“聖安東尼奧”號、“康塞普西翁”號、“維多利亞”號和“聖哈格”號)組成的船隊從塞維利亞出發了,船員們身份各異,有西班牙人、葡萄牙人、巴斯克人、熱那亞人、西西裏人、法國人、佛拉芒人、希臘人、那不勒斯人、科孚特人、矮黑人、馬來人和一個英國人(布裏斯托爾的安德魯船長)。這也許是有史以來最重要的一次探險,以至於船上的西班牙人和葡萄牙人一開始就爆發了矛盾。謹慎地考察完拉普拉塔河口,弄清這裏究竟是否是橫穿新大陸的通道之後,1520年4月2日,在聖朱利安港,船員發生了暴亂。當地正值冬天,水手們已經知道南北半球的季節是相反的。麥哲倫表現出了極大的鎮定和處理暴亂的高超技巧,暴亂的主要領導者要麼被處決,要麼被放逐。10月18日,麥哲倫宣布探險繼續進行。探險隊觀察了當地人的風俗習慣——還有他們驚人的身高和簡陋的衣著,為此麥哲倫稱其為“巴塔哥尼亞人”。三天之內,他們便抵達那條至今仍然以麥哲倫命名的海峽的入口。那時,“聖哈格”號已經失蹤了,麥哲倫手裏隻剩4條船——“特立尼達”號、“聖安東尼奧”號、“康塞普西翁”號、“維多利亞”號。麥哲倫海峽中多有曲折,抵達第一個分水嶺之後,麥哲倫就派出“聖安東尼奧”號上前探索,他則帶領其餘3條船沿著比較直接的路線前進。“聖安東尼奧”號的領航員是暴亂的參與者之一,他說服這條船上的船員抓住機會,一起返回,所以,當麥哲倫來到約定的會合地點時,沒有人告訴他“聖安東尼奧”號去了哪裏。實際上,這艘船直接回到了葡萄牙。麥哲倫決定繼續探險,他表示,就算需要吃掉船帆上的皮帶都在所不惜。他們用了38天通過海峽,探險開始4個月後,他終於來到另一片看上去風平浪靜的大洋,於是稱其為“太平洋”。然後,他向西北方向進發。碰巧的是,他們一路上隻見到幾個無人居住的小島,而據我們所知,當時他們通過的海域有很多已經有人居住的島嶼,麥哲倫卻都沒有遇到。1520年3月6日,他們發現了萊德隆群島並得到了許多補給,此時船上已經爆發了嚴重的壞血病,唯一的英國人死在了萊德隆群島。麥哲倫一行從那裏出發,來到了菲律賓,菲律賓群島上的一位國王十分友好地歡迎了他們。為了答謝國王,麥哲倫參與了島上的爭鬥。1521年4月21日,他在麥克坦島一次敵眾我寡的戰鬥中被殺。他的三艘船繼續前往摩鹿加群島,但後來“康塞普西翁”號因為經不住海上的風浪而被拖到岸邊燒毀。他們抵達婆羅洲,在這裏,胡安·塞巴斯蒂安·德爾·卡諾被任命為“維多利亞”號的船長。
1521年11月6日,他們終於到達了旅程的目的地,將船停泊在摩鹿加群島中的蒂多島。他們以非常有利的優勢與當地人交易,買進大量此行所需的香料和肉豆蔻。然而,當他們打算返回的時候,卻發現“特立尼達”號也無法經受風浪了。於是,水手們決定,利用東部季風駕駛“維多利亞”號立即出發。他們繞過了好望角,在1522年9月8日終於回到塞維利亞——距離他們3年前離開西班牙的日子(9月20日)隻有12天。旅程開始時去了270人,回來的隻有18人,僅剩“維多利亞”號1條船。根據船員的估測,他們應該是9月7日星期天到達塞維利亞的,但實際時間卻是8日,對於這“丟失的一天”,大家百思不得其解。