1月：
8日，詔令湖南湘鄉縣在籍丁憂（服喪）之前禮部侍郎、兵部侍郎曾國藩幫同辦本省團練。曾國藩從此開始，組建湘軍，從事鎮壓太平天國，大開殺戒。曾初編湘勇數千人，以後迅速擴編，以戚繼光編練方式訓練之。曾自稱湘勇，不敢稱軍，而實是一支新軍。他以挽救名教、正君臣之禮相號召，而絕不提春秋大義、尊王攘夷之儒家立國原則。從此開始，清王朝轉向滿漢聯合性質之政權。恢複向榮提督銜，幫辦軍務，命其赴武昌解圍，繼授欽差大臣。
10日，敕（急命）有關各省士紳在原籍辦團練；命四品京堂勝保赴河南指揮作戰。
12日，太平軍攻克武昌。巡撫常大淳陣斃，其下之道、府、提鎮官員百餘人死亡。
鹹豐以陸建瀛為蘇、皖、贛欽差大臣，專防太平軍東下，以琦善為河南防務欽差大臣，自信陽、新野一線，專防太平軍北上。
26日，鹹豐以徐廣縉擁兵自衛，不顧全局，失守武昌，特將其革職留任。
2月：
3日，清廷以武昌失守免向榮提督，留營幫辦軍務。次日，以駱秉章暫代湖北巡撫，以向榮暫代湖北提督，並授向榮為欽差大臣，督辦軍務；以張亮基代湖廣總督；將徐廣縉革職拿問。
9日，鹹豐調青州副都統常青率軍移防豫楚之地。
同日，太平軍於武昌駐二十八天後，揮師東下，水陸並進。直取南京。號稱船萬隻，軍五十萬，沿途攻克九江（18日）、安慶（24日），清欽差大臣、兩江總督陸建瀛一敗塗地退歸南京老巢。
3月：
8日，太平軍林鳳祥李開芳部進抵南京城下，旋采用攻克武昌城老戰術“穴地攻城法”攻取南京。
19日，晨，太平軍轟塌北城儀風門城牆，數百人衝入，並殺死兩江總督陸建瀛。次日，攻占南京滿城（內城），克南京全城。
20日，太平軍攻克鎮江。
21日，太平軍攻克揚州。太平軍控製東南心髒地帶，定都天京（南京），頒布《天朝田畝製度》，規定天下田，天下人同耕。
29日，洪秀全自水西門進入南京後，主張進軍河南，於河南建都，不同意偏安江南，但楊秀清則力主建都南京，洪在關鍵問題上，服從了楊秀清。
不久之後鹹豐派欽差大臣向榮於沙子崗建立江南大營（後移駐孝陵衛），琦善、勝保等於揚州城外建立江北大營，監視南京。江南大營之建立，阻礙太平軍進取蘇杭之軍事計劃。太平軍即寄望於長江上遊，於是派軍重新收回已放棄之安慶、九江、武昌等地，以供餉源。與此同時，楊秀清又僅以偏師掃北，而不派重兵北上，以保守南京為主要戰略與政略。從此開始，太平軍就從以攻城略地，立意進取，轉而成為以守衛南京為主的保守局麵。而鹹豐大部分時間仍終日在圓明園或皇宮中和妃子、宮女廝混，少理朝政。
洪秀全定都南京後，即將兩江總督署改為天王府，大行改修擴建，拆毀大量官衙、民居、寺觀，“日驅男婦萬人，並力興築，半載方成，窮極壯麗。以金陵文弱之人，通令挑磚運土，稍不遂意則鞭簍立下，婦孺慘遭淩辱，亙古未聞，茹苦含冤，天地慘變。”東王府與天王府同時大建，役使民工數萬人（男、女民工）。（洪秀全之個人作為，不能掩蓋廣大太平軍將帥和士兵之革命事業，與其推動曆史之作用）。
4月：
5日，欽差大臣向榮於南京孝陵衛紮營，建江南大營，威脅天京。
8日，東王楊秀清下令北伐。
本月，楊秀清命天官副丞相林鳳祥、地官正丞相李開芳、春官副丞相吉文元率軍二萬二千五百人（號稱九軍）北伐（孤軍深入）。其任務是“師行間道，直驅燕都，無貪攻城壓地靡時日”。結果，清軍尾隨追擊，北伐軍無法與南京聯係，孤軍奮鬥，困難極大。5月19日東王楊秀清派軍西征，同時須以重軍對付清廷兩大營，陷於三麵作戰的戰略守勢（表麵似攻勢，而實為守勢）。此次北伐有不同意見。總製羅大綱認為：孤軍北伐決不可取，他說：欲北伐幽燕，應先攻下河南，占據開封，以為後方依據。若孤軍深入，犯險而無後援，臣不敢奉詔。楊氏完全不聽，招致北伐慘敗。
14日，鹹豐命湖北按察使江忠源幫辦江南軍務。
16日，欽差大臣琦善抵揚州城外帽兒墩，建立江北大營。其部屬有陳金綬、勝保。
19日，清廷敕各省團練格殺“土匪”；以駱秉章為湖南巡撫；敕江寧布政使陳啟邁於徐州設立糧台供應軍需。
22日，以施得高為福建水師提督。
23日，英國文翰乘艦到達天京，派人到城內見韋昌輝、石達開，表示中立態度。次日，太平天國諭文翰：太平天國天王為萬國真主，來朝見者，需遵守禮製。文翰見此，即退回來諭，並呈上南京條約文本。
26日，因太平軍攻克安慶，清廷命以廬州為安徽省會；敕直隸、奉天嚴防海口。
28日，鹹豐命邰瑞昌統盛京兵赴淮、徐地區會防太平軍，命恩華統吉林兵駐防直隸。
30日，文翰照會太平天國，要求承認《南京條約》。次日，楊秀清回複文翰，仍視其為藩屬：隻要歸順天朝，即可通商。文翰則威脅太平天國必遵奉南京條約。此後，太平天國對英、法等西方國家采取防範政策。
5月：
3日，清廷以羅濟為漕運總督。
自本月上旬開始，太平軍定胡侯地官正丞相李開芳（北伐軍主帥）、清胡侯天官副丞相林鳳祥奉東王楊秀清命，率全軍七、八萬人由天京出師北伐。15日，進占浦口，清軍潰敗。16日攻克安徽滁州。18日克臨淮關。25日攻占鳳陽。28日，石達開派平胡侯春官副丞相吉文元自浦口率軍至鳳陽與李、林會師，全軍七、八萬人合力北伐。6月初攻克蒙城。繼而攻破毫州和商丘，擊斃清軍三千餘人。6月中旬，攻克寧陵，兵臨開封，不攻而過，6月下旬經朱仙鎮、中牟、鄭州、滎陽，抵汜水、鞏縣。在汜水、鞏縣渡黃河北上。7月上旬，進攻豫北懷慶府（沁陽），勝保（內閣學士）自揚州尾追而至，山東巡撫李僡援軍亦到，共有六萬餘清軍。北伐軍勢單力薄，三攻不下而北上。9月初，撤懷慶之圍，沿太行山間道入山西，接著攻克曲沃。9月中旬又占平陽府城（臨汾），自平陽進抵洪洞縣境，再東走屯留。
勝保一路追擊不放，最為盡力，鹹豐遂授勝保欽差大臣關防（印信），取代訥爾經額。9月下旬太平軍攻克潞城、黎城，轉而又東回河南，自武安進入直隸省境（河北省）。9月末，攻克重鎮臨洺關（永年），擊潰直隸總督訥爾經額與總兵文岱部萬餘人，再克沙河。10月，進占任縣，攻克隆平，再克柏鄉、趙州、欒城，北京震動。鹹豐革去訥爾經額總督職，以桂良接任。太平軍繼克槁城、晉州（晉縣）。鹹豐命惠親王綿愉為大將軍，僧格林沁（郡王）為參讚大臣，統領眾將與察哈爾兵會同勝保“進剿”太平軍北伐軍，保衛京畿。北京城設巡防所並戒嚴。10月中旬北伐軍進抵張登鎮，距保定僅六十華裏，北京大為震驚，鹹豐準備逃往熱河避難。京師官紳，亦紛紛逃走，為數竟達三萬戶之多。北京北城一萬八千戶，隻餘八千戶。
勝保於10月下旬，率軍四路圍攻太平軍於深州。李開芳孤軍難抗，次日棄深州東走，欲乘虛進攻天津。當月相繼攻占獻縣、交河、滄州、靖海、獨流、楊柳青。此時太平軍水路前鋒離天津僅有十華裏，即登陸撲向天津城。清軍聯合地方團練，決運河堤放水，太平軍前鋒阻於大水，不能前進，與天津知府、知縣之地方軍激戰於天津城郊。此時北方天寒，太平軍衣單食缺，戰力頓減，加之孤軍深入，處於重兵包圍中，作戰失利，退回楊柳青。又放棄楊柳青，退守靖海、獨流，築土壘木柵，堅守過冬。於大河西一役中，擊斃知縣謝子澄。
李開芳（？—1855），廣西武鳴縣人，參加金田起義後，隨蕭朝貴攻取湖南。進軍武昌、南京時，為先鋒軍，銳不可擋，與林鳳祥同為天國名將。曆任監軍、總製、將軍、指揮、檢點、地官正丞相。陣亡後追封請王合千歲。
林鳳祥（1794-1855），廣西省武鳴縣人。金田起義時任先鋒。進攻武昌、鎮江時，一直為先鋒軍，無堅不摧，為太平軍名將。曆任將軍、指揮、檢點、天官副丞相。陣亡後追封求王協千歲。
吉文元（？—1854），廣西桂平人，瑤族，金田起義後，曆任副侍衛、副將軍、指揮、春官副丞相。1854年於河北陣亡，追封祝王。
14日，福建省小刀會首領黃威、黃德美等率眾起義，攻占海澄。此後數日內接連攻占漳州、長泰、同安、廈門、漳浦。
19日，黃威以“漢大明統兵大元帥”名義發布告示，宣布起義宗旨。同時，黃又派專使至天京與太平天國聯係，未能如願。後清廷調兵鎮壓，義軍經激戰於11月退出廈門。黃威轉入海上，繼續與清軍鬥爭。黃德美退至龍溪被俘遇害。