2月初周恩來致信毛澤東，對江青一夥“批‘走後門’”等問題提出不同意見。之後，毛澤東批示斥責江青等人“形而上學猖獗，片麵性”，製止下發“一·二五”大會講話錄音。
春“四人幫”連續製造“蝸牛”事件、批“黑畫”事件和《解放軍報》停刊事件等，進一步向周恩來發難。與此同時，“四人幫”操縱的輿論工具借批孔為名，對周恩來進行露骨的人身攻擊。
4月根據毛澤東提議，衝破江青阻撓，支持鄧小平率團出席聯合國大會第六屆特別會議。
6月1日因病勢加重，住進中國人民解放軍305醫院治療。
6月中、下旬江青等人在講曆史上的儒法鬥爭時，煽動批“現代大儒”、“黨內大儒”。王洪文針對周恩來批準從國外買船一事，指責這是“修正主義路線”。
7月17日出席毛澤東召集的在京中央政治局成員會議。毛澤東在會上嚴厲批評了江青為首的“四人幫”的宗派活動。
9月29日經周恩來提議、毛澤東批準，中共中央發出《為賀龍同誌恢複名譽的通知》。
9月30日抱病主持盛大招待會，隆重慶祝建國25周年。
10月中、下旬江青等人在中央政治局會議上借“風慶輪”事件向鄧小平發難，將矛頭指向周恩來。鄧小平奮起抗爭。“四人幫”經過密謀，派王洪文到長沙向毛澤東狀告周恩來、鄧小平。毛澤東再次批評“四人幫”。
12月根據毛澤東意見，主持籌備四屆人大各項工作。23日，和王洪文飛赴長沙，向毛澤東彙報有關人事安排方案等。毛澤東批準了籌備意見和人事安排，提議鄧小平任國務院第一副總理等職。江青一夥“組閣”陰謀被挫敗。
1975年
1月上旬主持召開中共十屆二中全會，追認鄧小平中央政治局委員職務，選舉鄧為中央副主席、政治局常委。
1月中旬抱病出席第四屆全國人民代表大會第一次會議，代表國務院作《政府工作報告》，重申實現“四個現代化”目標。會議任命周恩來為國務院總理，鄧小平等12人為國務院副總理。
2月2日向毛澤東報送《關於國務院各副總理分工問題的請示報告》，提出由鄧小平代總理主持會議和審批文件。經毛澤東批準，鄧小平實際開始主持中央日常工作。
3月中旬全國人大常委會討論周恩來的建議，決定全部特赦在押戰犯，並予以公民權。
3月20日致信毛澤東，詳細報告病情及治療方案。
4月根據毛澤東意見，批準撤銷中央專案工作，釋放被長期關押的三百多名高級幹部。
5月3日出席毛澤東召集的在京中央政治局成員會議。會上，毛澤東批評了江青等人批“經驗主義”的活動，並明確提出要解決“四人幫”問題。
5月25日審閱中央統戰部報告，強調工作中應體現曆來主張的民主協商精神。
5月底至6月初根據毛澤東意見，支持鄧小平主持中央政治局會議批評“四人幫”。王洪文、江青等被迫“檢討”。
6月9日抱病出席賀龍骨灰安放儀式，並致悼詞。
6月30日會見泰國總理克立·巴莫。7月3日，致電泰國親王公摩萬·那拉底·蓬巴攀，祝賀中泰建交。
8月中旬至9月中旬“四人幫”借評《水滸》一事大做文章，鼓噪批“投降派”。在醫院的周恩來揭露、批駁“四人幫”的謬論。
9月7日在醫院最後一次接見外賓，宣布：鄧小平將接替我主持國務院工作。
10月下旬病勢沉重。手術前對鄧小平說：“你這一年幹得很好！”表示支持鄧小平領導的全麵整頓。
11月至12月病危之際，仍關注國內外大事，掛念台灣問題。囑告葉劍英等人，注意鬥爭方法，不要把權落入“四人幫”手裏。要求喪事從簡，遺體解剖，不留骨灰。
1976年
1月8日經醫務人員全力搶救無效，9時57分在醫院逝世，終年78歲。
1月11日周恩來遺體在北京火化。遵照周恩來生前遺言，將其骨灰撒在祖國的江河裏和土地上。