1966年4月，國內形勢已是“山雨欲來風滿樓”。這時周恩來對實現“四個現代化”仍充滿希望，他說：“不論遇到什麼風浪，勤勞勇敢的中國人民經過二、三十年的努力，一定能夠把中國建設成為一個具有現代農業、現代工業、現代國防和現代科學技術的社會主義強國。”麵對突如其來的“文化大革命”的風暴，周恩來不得不花費巨大精力來應付各種複雜的局麵。在極端困難的條件下，他竭力維持農業、工業、國防和科學技術方麵的工作，使之不致遭受更大的損失，或在維係中有所進展。在這期間，心係國家和人民的周恩來所思所慮依然是中國的現代化進程。
農業方麵。“文化大革命”時期，雖然農作物收成主要是糧食生產保持了穩定增長，但就全國來說，農業生產水平還很低，還不能擺脫自然經濟的落後狀態；加上長期以來“左”的指導思想的影響，現行政策不能適應農村實際，因而束縛了廣大農民的生產積極性。在對農村經濟工作常抓不懈的同時，周恩來始終認為，作為一個農業大國，農村的狀況決定了基本的國情。他多次提出：中國的國民經濟實力按人口比例計算，比日本、西德還差；我們還沒有趕上世界先進水平，因此不能算強大。不這樣認識，就會自滿、驕傲、不實際。為此，他十分注重了解、掌握發達國家的農業情況，要求有關部門不要忽視向“送上門來的老師”（即來自發達國家的農業團體）學習的機會。周恩來的目的很明確：借鑒、吸收國外的經驗，盡快改變國內農村落後麵貌，逐步接近和趕上發達國家的水平。
工業方麵。和農業比較，“文化大革命”對工業生產的衝擊和破壞要嚴重得多。由於“停產鬧革命”，1967、1968兩年主要工業產品產量均呈下跌趨勢。尤其是鐵路運輸，成為影響全國工業生產的“老大難”部門。在周恩來勉力維持下，整個工業情況直至1969年九大之後才有所好轉。但從1970年起，全國又出現工傷事故大幅度增加、產品質量普遍下降等問題。究其原因，除企業領導和職工受無政府主義影響、製度不健全、管理混亂外，設備陳舊、生產能力和技術水平低下，也是客觀存在的重要因素。1972年春天，周恩來親自抓日用工業品和出口產品的質量問題。針對國內企業屢次出現不合格產品的情況，他指出：我們經濟上仍很落後，底子就是“一窮二白”，所以，不好、不行的地方要敢於承認。又說，事實證明，我們隻能基本自給，哪能說完全自給呢？需要進口的還得進口嘛！正是從這時起，周恩來把目標對準西方發達國家，批準引進了大批成套新型生產設備，並確定了“一學、二用、三改、四創”的引進國外先進技術的方針。
國防方麵。“文化大革命”中的國防建設也一直為周恩來所關注。1969年1月，當得知華東、中南許多地方受冰淩影響，有線通信阻斷，需采用地下電纜才可望解決這一難題時，他激動地連聲問道：“我們國家有多少公裏電纜？為什麼這麼少？為什麼這麼落後？（列舉有關部門通信狀況後）落後！落後！最重要的是改變這種落後現狀，使有線、無線，包括電纜、微波都趕上去。”同年2月，周恩來連續召開國防科研和軍工生產部門負責人會議，對海軍新型艦艇的研製，空軍殲擊機、轟炸機的生產，以及高射炮、雷達、地空導彈等防禦性武器的改進、布局和規劃等，一一作出指示。九大期間，周恩來還嚴肅批評一些軍工企業不敢抓產品質量、取消檢驗製度的做法。1971年12月，他同葉劍英、李先念等一起聽取關於航空工業產品質量問題的彙報，要求航空係統各單位的主要領導親自抓產品質量，恢複合理的規章製度，批判極左思潮。他說：不能認為凡是資本主義國家的東西都不好，它們也是勞動人民創造的。不要以為我們什麼都能搞，要批判地學習外國的東西。
科技方麵。能讓動亂年代裏的周恩來常感欣慰的，是他一直緊抓不放的尖端事業所取得的成就。1966年底，在周恩來直接領導部署下，科技人員排除幹擾，團結奮戰，取得第一次氫彈原理性實驗的成功。正在西花廳聽彙報的周恩來十分興奮，他擺下家宴，同參與研製部門的負責人共慶勝利。此時，中南海牆外造反派發出的“打倒”之聲隱約可聞。周恩來邊吟誦毛澤東詩句“不管風吹浪打，勝似閑庭信步”，邊舉起酒杯說：“今夜得寬餘。喝酒吧！”快慰之情，溢於言表。在原理性實驗成功的基礎上，科研人員再接再厲，於第二年6月取得中國第一顆氫彈試爆成功的重大勝利，提前實現了毛澤東、周恩來預計的目標。1969年9月，周恩來親自指導進行的中國首次地下核試驗又獲成功。1970年春，有關部門執行周恩來提出的工作方針和指示，將中國第一顆人造地球衛星“東方紅一號”成功送入太空。周恩來以此作為“禮物”，向正在召開的印度支那人民最高級會議首先宣布，以示祝賀。在“文化大革命”的環境下，中國尖端技術領域的一係列成就，使國際社會對中國擁有的能力和潛力不能不刮目相看。