在這些領域中，他都做出了重大的或開創性的貢獻。希爾伯特認為，科學在每個時代都有它自己的問題，而這些問題的解決對於科學發展具有深遠意義。在1900年巴黎國際數學家代表大會上，希爾伯特發表了題為《數學問題》的著名講演。他根據過去特別是十九世紀數學研究的成果和發展趨勢，提出了23個最重要的數學問題。這23個問題通稱希爾伯特問題，後來成為許多數學家力圖攻克的難關，對現代數學的研究和發展產生了深刻的影響，並起了積極的推動作用，希爾伯特問題中有些現已得到圓滿解決，有些至今仍未解決。他在講演中所闡發的相信每個數學問題都可以解決的信念，對於數學工作者是一種巨大的鼓舞。
希爾伯特的《幾何基礎》（1899）是公理化思想的代表作，書中把歐幾裏得幾何學加以整理，成為建立在一組簡單公理基礎上的純粹演繹係統，並開始探討公理之間的相互關係與研究整個演繹係統的邏輯結構。1904年，又著手研究數學基礎問題，經過多年醞釀，於二十世紀二十年代初，提出了如何論證數論、集合論或數學分析一致性的方案。他建議從若幹形式公理出發將數學形式化為符號語言係統，並從不假定實無窮的有窮觀點出發，建立相應的邏輯係統。然後再研究這個形式語言係統的邏輯性質，從而創立了元數學和證明論。希爾伯特的目的是試圖對某一形式語言係統的無矛盾性給出絕對的證明，以便克服悖論所引起的危機，一勞永逸地消除對數學基礎以及數學推理方法可靠性的懷疑。希爾伯特的著作有《希爾伯特全集》、《幾何基礎》、《線性積分方程一般理論基礎》等，與其他合著有《數學物理方法》、《理論邏輯基礎》、《直觀幾何學》、《數學基礎》。
——傳世佳言——
當我聽別人講解某些數學問題時，常覺得很難理解，甚至不可理解。這時便想，是否可以將問題簡化些呢？往往，在終於弄清楚之後，實際上，它隻是一個更簡單的問題。