亞曆山大到了耶克薩得斯河河畔,這裏曾經是波斯帝國的軍事據點,根據正史上的記載,隔著這條河,常常有遊牧民族前來劫掠,為了防止當地的土著再度發生叛變,亞曆山大打算使它成為一個防守的城市,並把這座城市命名為“在地球另一端的亞曆山大城”。這座由亞曆山大改建過的新城市,到現在還可以找到遺跡。在這座新興城市建設之後不久,附近的烽火又起,斯皮塔米尼斯率領著土著們攻打馬拉罕達。因為巴克特裏亞居然在毫無抵抗的情況下便臣服了,因此亞曆山大對敵人的警戒心也鬆弛下來。雖然亞曆山大偶爾也想到,斯皮塔米尼斯也許會聯絡當地的居民東山再起,但是卻沒料到事情會來得這麼快。
當亞曆山大聽到叛亂的消息之後,馬上派出60名貴族騎兵和800名傭兵騎兵,還有1500名傭兵步兵,最後並派馬拉罕達的當地軍隊支援。整個部隊的指揮官由一位翻譯官來擔任。從這點可以看得出來,亞曆山大隻是希望與對方講和,而不是準備和對方開戰。而他自己卻渡過了耶克薩得斯河,向北部的遊牧民族追擊。後來,亞力山大雖然因為炎熱和喝了不幹淨的水而引起了嚴重的痢疾,但他還是將對方一直追趕到沙漠的內部才停止。他沒有想到,當他離去的時候,他的士兵們遭遇到多大的危機。
馬拉罕達派遣的支援部隊沒有發揮太大的效用。斯皮塔米尼斯的軍隊佯裝敗退,實際上卻是采取“以退為進”的軍事戰略,一直把馬其頓的軍隊誘到沙漠邊緣,然後突然發出猛烈的反擊,使馬其頓的部隊遭到極大的損害。好不容易經曆九死一生逃出來的士兵,最後又在河中的島上被消滅了。這位指揮官向亞曆山大提交報告時,一直推說是其他的指揮官不甘受他的指揮,多半不服從軍紀,以致慘遭敗北。無論怎麼解釋,亞力山大都不能否認這次在戰術上有很大的漏洞,這才是最主要的失敗原因。亞曆山大命令少數的生還者回到軍隊之後絕口不提這次慘痛的失敗,因為這次的慘敗幾乎耗損了他所有的精銳部隊,他絕不能讓失敗的經曆深植在將士們的心中,以致動搖軍心,影響士氣。
反抗的火焰已經在各地燃燒了起來,當地的居民領袖們不肯妥協,無論亞曆山大如何拉攏他們,他們始終拒絕和解或作政治上的交涉。他們認為,這些全是亞曆山大的詭計。亞曆山大深為惱怒,下令駐守在每一個城市的馬其頓軍隊將所有叛亂分子全部消滅。當時叛亂最激烈的地方大約有8000人慘遭屠殺,沒有一個男人能夠生還,連婦女和兒童也不能幸免。同時,馬拉罕達最後也被斯皮塔米尼斯占領了。在戰略上來說,亞曆山大無疑是屈居下風。這時他日夜兼程,率領7000名士兵,經過三晝夜,趕了290公裏的路程南下,可是斯皮塔米尼斯早已逃之夭夭,消失在西部的大草原中。
在曆經了一年的磨難之後,公元前329至公元前328年間,亞曆山大又吸收了2.2萬名的希臘傭兵,使東征軍的規模又再度擴大,過去軍隊中的沉鬱空氣變得活潑起來,亞曆山大本人也重新燃起了鬥誌。
而麵對眼前的戰爭,亞曆山大非常的頭痛。當地人民,不分男女老幼,都從事遊擊戰,而遊擊戰爭在古今中外都是非常難以應付的。當地人民對地形非常熟悉,神出鬼沒,聲東擊西,即使再強大的軍隊也會感到疲於應付。亞曆山大在這個冬天,也作了萬全的準備,他要想出一個對策,能夠對付機動的遊擊戰術。首先他將步兵和騎兵混合編製,使每一個戰鬥單位縮小,都能獨立自主,以增強其機動性,並且按地域來區分,使他們能一組一組地獨立作戰,同時分擔當地的治安工作。但是最困難的一點,就是他沒有辦法從西部草原中將斯皮塔米尼斯引誘出來。公元前328年春天,亞曆山大北上進入塔德阿納地區。他判斷,經過一個冬天,斯皮塔米尼斯一定組織了更多的民兵以增強他的軍隊陣容。亞曆山大親自率領六個軍團準備應戰,他對部下說:“這些反抗的土著們,我非得狠狠地教訓他們不可。”