亞曆山大覺得，要達到政治上的和諧，除了和波斯帝國以前的統治階級互相協調之外，沒有第二條路可走。但這卻又造成了馬其頓將領及幕僚們的內在矛盾與不安。大流士的被殺，對當時的波斯貴族來說也是一個沉重的打擊。他們紛紛向亞曆山大投降，亞曆山大和波斯貴族們也進行了和解，並任用了許多的波斯貴族，而官方的語言仍然采用波斯語。不但如此，亞曆山大還要求馬其頓的將士們以波斯帝國繁瑣的禮儀來參拜他，他還模仿波斯帝王的打扮。穿戴了波斯宮廷豪華服裝，戴著波斯皇冠的亞曆山大看起來更具帝王的氣派，但是他的頭發仍是希臘式的簡單裝飾。亞曆山大的這些東方化的舉動使很多人非常不滿，尤其是馬其頓的貴族和一些希臘的幕僚們，其中包括他的親信以及他身邊的將領們。
但與其他紛紛與亞曆山大和解的貴族們不同，貝蘇斯一派卻宣誓要抗戰到底，雖然此時他們已經失去了其他貴族們的支持。麵對這樣頑固的敵人，亞曆山大當然不會放過他。他一直相信，總有一天，希臘和波斯的距離會越來越縮小，終有真正融合統一的一天。
亞曆山大帶領軍隊進入了希臘人聞所未聞的陌生地帶，這個地方就是後世聞名的“絲綢之路”的起點。自古以來，這裏就是交通的重要樞紐，也是兵家必爭之地。這兒的風土人情都不同於希臘，當地民風獨立彪悍。此地的郡守已經歸附亞曆山大，這一點對亞曆山大來說是十分有利的。亞曆山大雖然知道他是謀殺大流士的共犯，但還是破格地原諒了他，並且對他禮遇有加。
亞曆山大把後方的事情一一安排妥當之後，開始全力追捕貝蘇斯。為了提高士氣，使戰鬥更具有機動性，他首先把自己的私人財產在士兵們的麵前一把火燒光，又把許多的戰利品，除了必要的之外，都連同車輛一起燒毀。隨後，亞曆山大沿著未來的那條“絲綢之路”一直進軍到巴克特裏亞，使貝蘇斯連喘息的時間都沒有。
可是那個曾經背叛了大流士的郡守，在亞曆山大率領大軍離境的時候，卻如法炮製地再次背信棄義。事實上郡守早已勾結了貝蘇斯，兩人裏應外合，由郡守來擾亂亞曆山大的後方。亞曆山大獲得了這個消息時，受到很大的打擊，因為他對郡守太過信任，甚至把一切後備補給和聯絡的工作都交給他全權處理，僅留下40名馬其頓的士兵，而且不是用來監視郡守，而是執行警戒任務，維持軍紀而已。當郡守起兵叛亂的時候，這些人就成了第一批犧牲者。
亞曆山大剛剛踏出了波斯的土地，就接到了這個壞消息，因此他不得不全速趕回，他要給這個無情無義的背叛者最嚴厲的報複。當地的土著們跑進山中的堡壘裏頑強地抵抗，企圖阻撓亞曆山大的行進，於是亞曆山大下令士兵們放火燒山，一時火光衝天，整座山變成了一片火海，土著們都喪生在火海裏，可是他們的郡守卻很幸運地逃脫出來，並且在巴克特裏亞和貝蘇斯會合。他們繼續騷擾著亞曆山大的軍隊，亞曆山大因此又重新建立一個據點。
亞曆山大對東方人的信任換來的卻是他們的背叛，這使他非常痛心。一部分馬其頓貴族對投降的波斯貴族也表現出了很深的不信任和敵意，他們對亞曆山大喜歡東方人和喜歡東方化更加表示出不滿。但隻要是亞曆山大決定的事情，絕不會更改。他再度把最重要地區的郡守職權交到另一位波斯人的手裏，這位郡守的父親是亞曆山大非常倚重的波斯貴族。
亞曆山大一意孤行地采取與波斯協調的路線，導致他周圍的人常常公然批評他東方化的政策。馬其頓的士兵們都希望這次東征使馬其頓王國能有更大的發展，從而使本國的國民得到更大的利益。他們希望亞曆山大能以馬其頓帝國的利益為中心，可是亞曆山大卻不這麼做。在亞曆山大的眼中，征服者和被征服者並沒有什麼差別，他對他們一律平等。他這種做法完全出乎馬其頓將士的預料。