更始帝劉玄即位後，派王鳳、王常、劉秀進攻昆陽(今河南葉縣)。他們很快地打下昆陽，接著又打下了臨近的郾城(今河南郾城縣)和定陵(今河南郾城縣西北)。南陽一帶的情況使王莽震驚，調兵遣將；很快集結了43萬人馬，號稱百萬，命司空王邑與司徒王尋率領前往鎮壓。王邑、王尋從洛陽出發，旌旗車輛千裏不絕。劉秀這邊，駐守在昆陽的隻有八九千人。有的將領在昆陽城上望見王莽的軍隊人馬眾多，怕對付不了，主張放棄昆陽，回到原來的據點去。劉秀非常冷靜地向將領們說道：“現在糧草無多，來敵強大。並力抗敵，還有打勝的希望，要是分散，必然被消滅，而且宛城還沒攻下，來不了救兵，昆陽一失，一天之內，各軍也就全都完蛋。現在怎麼不同心同德，共建功名，反而隻想看守自己的妻子和財物呢？”將領們覺得劉秀說得有道理，但是又覺得王莽軍兵力強大，死守在昆陽也不是個辦法。劉秀就決定，由王鳳、王常守城，自己和李軼等13人騎馬乘夜闖出城南門，召集在外的軍隊。王莽軍沒有防備，就給他們衝出了重圍。
劉秀到郾縣、定陵一帶，把那裏的軍隊全部集合起來救援昆陽。將領們舍不得財物，要求留一部分兵力看守。劉秀勸他們說：“現在咱們到昆陽去，把所有的人馬集中起來。打敗了敵人，可以成大事，立大功。要是死守在這裏，敵人打來了，咱們打了敗仗，連性命都保不住，還談得上財物嗎？”將領們被劉秀說服了，才帶著所有人馬跟著劉秀上昆陽來。劉秀親自帶著步兵、騎兵一千多人組織一支先鋒部隊，趕到昆陽。他們在離王莽軍四五裏的地方擺開了陣勢。王尋、王邑一瞧漢軍人少，隻派了幾千兵士對付。劉秀趁敵軍還沒有站穩陣腳，先發製人，親自指揮先鋒部隊衝殺過去，一連殺了幾十個敵人。將領們的士氣隨之提高，幾路人馬掩殺過去，殺敵近千人，士氣大振，無不以一當百，王尋、王邑被迫後退。劉秀又率領3000敢死隊，從城西直衝敵軍的中軍地帶。王邑、王尋十分輕敵，下令軍隊各守營地，不得移動，隻率領一萬餘人迎戰結果大敗。大軍不敢擅救，王邑被殺。
昆陽城裏的王鳳、王常見外打了勝仗，就打開城門衝了出去，兩下夾攻，王莽軍隊四處奔逃，相互踐踏，伏屍百裏，水為不流，王尋帶著剩下來的幾千人逃回洛陽，劉秀繳獲的軍實輜重，不計其數，用了一月的時間沒有收拾完畢。
昆陽一戰，敲響了王莽政權的喪鍾，劉演劉秀也因此聲名鵲起。王莽為之坐立不安，憂懣不食。海內豪傑蜂擁而起，殺掉州郡官吏自稱將軍，接受更始皇帝的年號，等待詔命。
正當此時，新市、平林軍的將領們看到劉演、劉秀兄弟的威名日益大起來，心中不安，勸劉玄除掉他們，甚至連本來與劉演兄弟關係密切的李軼也轉臉事新貴。劉玄自然感覺到劉繽兄弟是榻旁之虎，於是，劉玄準備殺劉繽和劉秀。劉玄弄了個鴻門宴，準備殺掉劉繽，但這個劉玄也許想做當年的項羽吧，放了劉繽。不過劉玄並非項羽，他不過是因膽怯沒有下手。劉演總算逃過一劫，但不久後，他手下就把他帶進了陰曹地府。這個手下是劉稷，倒有些匹夫之勇，聽說劉玄想殺劉演，便破口大罵。他的話很快傳到劉玄那裏。劉玄就把這個有勇無謀的笨蛋將軍給抓了起來，劉演前去說情，也被劉玄抓起來，與劉稷一同殺了。
按常理，劉秀肯定不會饒過劉玄，一定要找他算脹，以報殺兄之仇。但是，劉秀自己有自己的考慮。他非但沒有找劉玄算賬，還趕緊跑到宛城請罪，麵見劉玄，仍然是和顏悅色，壓根兒就不主動提長兄被殺一事。他孝服不穿，喪事不單，言談飲食猶如平時。而劉秀每當獨居，總是不喝酒、不吃肉，以此寄托哀傷。身邊的人發現他枕席上有哭泣的淚痕，叩頭勸他自寬，他卻否認說：“沒有的事，你不要胡說。”
劉秀如果他不能克製，質問劉玄，很可能就被殺害，與其兄一樣下場，那還有什麼宏圖大誌可言。況且自己也是有功之臣。在昆陽大戰中，他率十三騎突圍求援，建立奇功。劉秀如果述說一下光榮曆史，或許會討好劉玄，增強他對自己的相信度。但劉秀卻隻字不提，自有他的高招。劉玄見劉秀沒有反對他的意思，有些慚愧，拜他為破虜大將軍，封武信侯。
公元23年，劉玄的軍隊相繼拿下了長安和洛陽。劉玄打算以洛陽為皇都，命劉秀前往修整宮府。劉秀到任，安排僚屬，下達文書，從工作秩序到官吏的裝束服飾，全都恢複漢朝舊製。當時關中一帶的官員趕來洛陽迎接皇帝劉玄去長安，見大紅大綠，胡穿一氣的劉玄將領們感到滑稽可笑，而見到劉秀的僚屬卻肅然起敬。一些老官員流著淚說：“沒想到今天又看到了漢朝官員的威儀！”
經營河北一統乾坤
劉玄到了洛陽，需要派一員親近大將代表朝廷去河北一帶，宣示朝廷旨意，要那裏的郡國遵守朝廷的詔命。經過一番爭議，選定了劉秀。
劉秀就以更始政權大司馬的身份前往河北。劉秀在河北，每到一處，考察官吏，按其能力升降去取；平反冤獄，釋放囚徒；廢除王莽苛政，恢複漢朝的官吏名稱。所做之事，均都順應民心，因而官民喜悅。