1926年9月，馮玉祥組織國民聯軍，在五原誓師，響應北伐。吉鴻昌部為西北軍的先鋒，從蘭州出發，首先趕到西安外圍，經過一個多月的苦戰，終於解了西安之圍。五旅編為十九師，吉鴻昌任師長。他率部繼續東進河南，取洛陽，克鞏縣，強渡黃河，占領新鄉，一路打了許多勝仗，十九師被譽為“鐵軍”，吉鴻昌成為西北軍有名的闖將。
1929年，吉鴻昌任第十軍軍長，他趕走原寧夏省主席門致中，自己兼任寧夏省主席。當時他在自己的照片上寫下這樣幾句話：“公正純潔，為做事而做官。訓練民眾，使知四權，動用政治，注重下層，工作適合民眾需要。”他以此作為座右銘。試圖“化劍戟為農器，舍破壞而生產”提出“開發大西北”的口號，還自任開發大西北的總指揮，決心做一番事業。
蔣、馮、閻軍閥混戰於1930年爆發。在此前已改任第十一師師長的吉鴻昌，被調往前線，打破了他開發西北的夢想。對於內戰他並不情願，但仍以“服從命令是軍人的天職”的意識努力作戰。在這場戰爭中，西北軍失敗，馮玉祥下野。蔣介石企圖拉攏吉鴻昌，委他為二十二路軍總指揮，調往河南信陽。
年底，蔣介石發動對鄂豫皖蘇區的進攻，遣吉鴻昌率部移駐潢川，進攻光山、商城一帶的紅軍。為了解蘇區和紅軍的真實情況，吉鴻昌化裝進入蘇區調查，思想上受到了很大啟發。回部隊後，他采取虛張聲勢的辦法，讓部隊在蘇區周圍繞圈子，還編造假捷報，上報蔣介石。吉鴻昌的下級軍官中有的被蔣介石派往二十二路軍監視吉鴻昌的特務冷欣收買，將吉鴻昌的作法報告給冷欣。蔣介石接到冷欣的密報，急調陳誠等十幾個師的兵力近逼吉部。1931年8月，吉鴻昌被解除兵權。蔣介石強令他“去出國考察”。在出國前夕，“九一八”事變爆發。吉鴻昌請纓殺敵，未被批準。9月23日，他依依不舍地離開受難的祖國，登上一艘美國輪船，開始了海外的流亡生活。
吉鴻昌抱著“歸來報命日，恢複我神州”的決心，先後在歐美十多個國家進行考察，並寫成《環球視察記》一書。考察期間，他向廣大華僑進行抗日救國的宣傳，激勵僑胞作抗日救國的後盾。
1932年上海“一·二八”抗戰的消息傳到國外，吉鴻昌再也抑製不住自己愛國的熱情，立即乘船歸國。2月28日到達上海。在上海找到黨組織，按照黨的指示，北上天津，開展抗日救亡活動。1932年4月，吉鴻昌在北平光榮地加入了中國共產黨，從此踏上了新的征程。8月間，他到了湖北策動舊部起義。這時軍官們多數被蔣介石收買，他帶領三十師的一個旅奔向蘇區，中途遭到敵人的阻擊，隻有吉鴻昌和少數人突圍。到蘇區後，受到沈澤民、徐海東等熱情接待。不久，他又返回天津，積極組織抗日軍隊，他毀家紓難，拿出六萬元購買軍火。同馮玉祥、方振武在張家口組織“民眾抗日同盟軍”，並通電全國，主張動員全國一切力量武裝抗日。
1933年5月26日馮玉祥就職同盟軍總司令，吉鴻昌任第二軍軍長兼察哈爾省警備司令和警察局長，以及北路前敵總指揮，實現了他多年來抗日救國的心願。他率領同盟軍馳騁戰場，英勇殺敵，很快收複了康保、保昌等城。