張居正手握大權之後，百官全都奉公守法，政體為之一清。兩宮太後同心同德，凡遇張居正進諫，必定稱呼他為先生，並說皇上如果有所違逆怠慢，可以到後宮陳明，立即替他指斥等等。於是張居正任勞任怨講解經筵，即便是每個字的發音也要一一糾正。一天，神宗讀《論語？鄉黨篇》，讀到“色勃如也”這一句的時候，把“勃”字誤讀成“背”字。張居正就在一旁厲聲喝道：“應該讀成‘勃’字！”神宗嚇了一跳，頓時麵色如土。其他大臣也相顧失色，張居正卻依然麵帶怒容。後來神宗見了張居正，非常敬畏。張居正除了講解經書之外，還呈入幾幅屏風。屏風上麵畫的是天下各省、州、縣的疆域，所有官員的姓名都用標簽貼在上麵，供皇帝禦覽。一天，講經完畢後，神宗問張居正：“建文帝逃出去之後，做了和尚，這事情是真的嗎？”張居正說：“臣看國史裏麵沒有記載這件事情，隻聽之前的老臣說，他身穿袈裟，雲遊四方，還在田州的寺壁上題詩，其中有‘流落江湖四十秋’七個字。或者真有此事，也未必可知。”神宗歎息了幾聲，又命張居正把那首詩呈上來。張居正說：“這是一首亡國遺詩，何足讓皇上過目？皇上想看的話，應該看皇陵石碑，以及高皇帝禦製的文集，想想祖宗創業的艱難。”神宗點頭。第二天，張居正就將皇陵的碑文呈給皇上禦覽。神宗看完，就和張居正說：“朕把碑文讀了好幾遍，都感動得掉眼淚了。”張居正說：“祖宗當年艱難創業，才有了今天的江山。皇上隻有效法祖宗，才能長保大業啊。”接著，又講起太祖窘迫時的情況，以及即位以後勤儉節約的事情。神宗感慨道：“朕一定謹守祖宗大業，但也要先生輔導！”此後常常給張居正賞賜。其中最有名的是一枚銀章，上麵有“帝賚忠良”四個字。還有禦書的匾額兩方，一方是“永保天命”，一方是“弼予一人”。
張居正在內閣辦事，此外隻有呂調陽一人，難免會手忙腳亂，就引薦了禮部尚書張四維。張四維格外恭謹，對著張居正，都不敢自稱同僚，平時也毫無建樹。張四維入閣之後，禮部尚書的遺缺就給了萬士和。萬士和一開始做官的時候，就因觸怒嚴嵩被貶官，這次入任尚書之後，張居正又忌恨他多嘴，幹脆命給事中朱南雍參劾萬士和，萬士和因此辭官還鄉。
萬曆五年，張居正的父親逝世，訃告傳到京師。神宗親自寫信勸慰，並格外厚賜。當時李幼孜已升任戶部侍郎，想向張居正獻媚，就唆使朝臣，留住張居正。張居正當時也擔心退職以後，會被人陷害，隻是麵子上說不過去，隻好上疏請求奔喪。一班趨炎附勢的官員陸續上疏，請旨留住首輔，大意無非是說把對父親的孝，移作對國家的忠等等。張居正於是仍然親自裁決政務，跟沒事人一樣。
誰知這時候，天上發生日食。編修吳中行、檢討趙用賢、刑部員外郎艾穆等人聯名上疏，說張居正貪戀權位，蒙蔽聖聽，因此遭來天變。張居正得知後，氣憤得不得了，馬上通知馮保，讓他去和神宗說，將上疏的大臣一概加以廷杖。隔了幾天，朝旨果然下來將吳中行、趙用賢、艾穆、沈思孝四人一齊杖責。侍講於慎行、田一儁等人上疏營救，奏折都被馮保擱置起來。進士鄒元標也被杖責並革職戍邊。
第二年，神宗大婚，本來準備讓張居正充當納采問名副使。給事中李涑奏稱，張居正正在服喪期間，不應該參與大婚的事情，請求另選大臣。神宗不肯答應，傳皇太後諭旨，令張居正改換吉服，張居正奉旨照辦。等冊封皇後的禮儀結束後，才請求回鄉安葬父親。臨行前，神宗對他說：“朕不能離開先生，但想到先生孝順，不得已才答應先生的請求。隻是國事慎重，朕無所依靠，不免擔憂。”張居正叩頭道：“臣為父親辦葬禮，不能不去。隻希望皇上大婚以後，修身養性，留心國家大事。”說完，伏在地上痛哭。神宗也不禁流下眼淚說：“先生雖然遠行，但國事還要留心。此後如果有什麼事，不妨密封上奏。”張居正叩謝而起，辭別兩宮太後，離開京城。