之前，山西妖人呂鎮明曾借著白蓮妖術，圖謀不軌，事情敗露後被誅殺。餘黨趙全、李自馨、劉四、趙龍等人逃到俺答那裏，駐紮在古豐州。俺答於是托詞進兵中原，引趙全等人入見。趙全等人欣然前來，不料一入大營就被伏兵擒獲，接著被押送至大同，隻落得身首分離的下場。
隻是放回漢那吉的詔旨傳下去之後，漢那吉依依不舍，不想出發。王崇古就對他說：“你與祖父、祖母是血脈親情。既然你的祖父誠心要你回去，你就盡管前去。如果他還敢虐待你，我就發兵十萬，替你問罪。我朝恩威及遠，現在正與你的祖父議和。將來還要和你的國家互相通貢，往來不絕，到時候你也可以順便來玩，何必怏怏不快呢？”漢那吉聽了這話，不由得雙膝跪下，邊哭邊說：“天朝如此待我，總帥如此待我，我發誓永不相負。”王崇古親自將他扶起，賜酒餞行。酒闌席散後，漢那吉才帶著妻子一同回去。阿力哥也跟著回去了。俺答見了把漢那吉，倒也沒有責備，依然如常相待。不過仍然霸占著三娘子，不肯歸還。俺答隻是派人報告朝廷，發誓永不犯邊。穆宗封俺答為順義王，將他所在的城池取名為歸化城。俺答的弟弟昆都力以及兒子辛愛等人都被封為都督同知等官，把漢那吉被封為昭勇將軍。後來河套地區各個部落，也要求歸附，明廷一視同仁，分別授予官職。於是西陲安定下來，幾十年沒有動過兵甲。
穆宗在位六年，一切政令都非常簡潔。宮廷內外跟著一起節儉，每年省下來的費用有幾萬兩銀子。隻是輔政大臣互相傾軋，門戶漸開。高拱和張居正起初還是莫逆之交，彼此同心同德，後來漸漸有了隔閡。高拱舉薦禮部尚書高儀入閣辦事，無非是想培植黨羽，排擠張居正。隆慶六年閏三月，穆宗忽然病倒。兩個月後，覺得身體好轉，就上殿臨朝。不料剛剛登上禦座，就覺得頭暈目眩，眼前發黑。幸好兩旁有侍衛左右攙扶，將他送回後宮。
穆宗知道自己沒有多少時間了，就將高拱、張居正找來，囑咐後事。二人走到床前，穆宗隻握著高拱的右手，說了很多話。張居正在一旁跪著，他連正眼都沒有看一下。當晚，二人就住在乾清門。穆宗半夜病情加重，再次任高拱、張居正以及高儀為顧命大臣，接著便駕崩了，享年三十六歲。
隆慶二年，穆宗曾立李貴妃的兒子翊鈞為太子。翊鈞自幼聰慧過人。六歲的時候，見穆宗在宮中騎馬，他就上前勸阻說：“父皇為天下之主，卻騎馬馳騁，倘若有什麼閃失，怎麼辦？”穆宗看他伶俐過人，就將他立為太子。陳皇後住在別的宮裏，太子跟著貴妃前去問候起居，每天早晨都要去，很得皇後歡心。太子即位的時候，剛剛十歲，後來廟號神宗。神宗即位，命以下一年為萬曆元年。
那時候有個叫馮保的太監，在宮中侍奉已久，很有權力。這次本來應該輪他做司禮監，偏偏高拱舉薦陳洪和孟衝，馮保於是心生怨恨。正巧張居正和他交往密切。穆宗病重時，張居正處理的十幾件事，都用密書通知馮保。穆宗駕崩後，馮保假傳遺詔，自稱與內閣大臣等人一同顧命。後來神宗登基，百官朝賀，馮保竟然站在禦座旁邊，昂然自得，令滿朝文武驚愕不已。之後，馮保奉旨掌管司禮監，又總督東廠事務，權力越來越大。高拱上疏參劾馮保，馮保聽說後擔心極了，馬上趕到李貴妃的宮裏，拚命磕頭。李貴妃問了他四五次，他才流著淚說：“奴才被高閣老陷害，就要被貶斥了。高閣老不想讓奴才掌司禮監，所以唆使言官陷害奴才。奴才死不足惜，隻是奴才是奉皇上特旨才掌管司禮監的，高閣老怎麼能擅自變更？奴才不能侍奉太後和皇上，所以才在這裏哭泣。還請太後做主，保全奴才的小命！”說到這裏，又連磕了幾個響頭。李貴妃生氣道：“高拱雖然是先皇的輔臣，究竟是個臣子，怎麼這麼專橫？”馮保又說：“高拱專橫跋扈，滿朝皆知，隻因他勢力很大，所以眾臣才不敢奏劾，還請太後留意！”李貴妃點頭道：“你退下去吧，我自有辦法。”馮保含淚而去。第二天，群臣入宮靜聽兩宮特旨，高拱欣然而入，滿以為一定會把馮保扳下去。誰知那詔旨中，並不是貶斥馮太監，而是貶斥他高大學士。