錦衣衛奉命離開後，黃錦又將奏折撿起來，仍然放在桌案上。世宗順手拿起來再讀一遍，不覺心有所觸，暗暗地想藍田玉、胡大順等人都以假藥來蒙蔽朕，海瑞的話也有道理。於是自言自語道：“這個人可以和比幹媲美了，不過朕倒不是商紂。”此後，世宗的病一天比一天重，漸漸將奏折的事擱置起來。嘉靖四十四年冬，世宗常常心煩意亂。到第二年正月，吃什麼藥都沒有效果，病反而加重了。
暮春的時候，徐階舉薦吏部尚書郭樸以及禮部尚書高拱提任內閣大事。朝廷於是命郭樸兼武英殿大學士，高拱兼文淵閣大學士。入秋以後，世宗的頑症越來越深，常常喘得麵紅耳赤，還有腹脹便秘的症狀。後來從西苑回到大內，太醫們輪流診治，最終無可挽回，一直拖到冬季，終於在乾清宮駕崩，享年六十歲。死前留下遺言，所有因直言不諱而被判刑的官員，生者錄用，死者撫恤，在監獄服刑的一律釋放。
這詔令一下，朝野上下無不感激涕零，隻有郭樸、高拱兩閣臣認為徐階不和他們商議就下詔令，不免怏怏不快。郭樸對高拱說道：“徐公草擬遺詔，訕謗先帝。如果按照律例定罪，還不是要被處斬嗎？”從此二人與徐階之間就有了矛盾。
世宗駕崩後，承襲大統的當然是裕王載垕。王公大臣們馬上奉他即位，大赦天下，以下一年為隆慶元年，稱為穆宗。穆宗尊皇考為肅皇帝，廟號世宗，追尊生母杜氏為孝恪皇太後，立繼妃陳氏為皇後。所有前朝的政令，不合時宜的全部改動，將方士王金、陶倣、申世文、劉文彬、高守中、陶世恩，投入大獄一並處死，釋放戶部主事海瑞。
海瑞自下獄之後，早已將生死置之度外，世宗崩逝的消息，他一點兒都不知道。提牢官事先得到口風，說宮中的遺詔裏有釋放言官的話，料到海瑞不但會脫罪，而且會加以重用，就帶著酒菜來到獄中，邀請海瑞共飲。海瑞見提牢官如此厚待，還以為是斷頭宴呢，倒也沒有恐懼，依舊談笑自若。酒過三巡，海瑞與提牢官訣別，托他照顧妻兒。提牢官笑著說：“今日兄弟送來酒菜，並不是給先生送死，而是祝賀先生升官呢。”海瑞不禁詫異，急忙問明情由。提牢官站起身低聲對海瑞說：“皇上已經駕崩，先生用不了多久就會提拔了。”海瑞驚訝地問：“此話當真？”提牢官說：“什麼當真不當真！今天已經有遺詔下來，所有因直言而獲罪的官員，生者召用，死者撫恤，在押人員全部釋放。”海瑞沒等他說完，就丟下酒杯，放聲大哭起來。接著哇的一聲，將所有吃下去的東西全部吐了出來，滿地狼藉，頓時暈倒在獄中，很久才蘇醒過來。後來又從夜裏哭到天明。沒過多久，釋放他出獄的詔旨頒下，提牢官拱手稱賀。海瑞徐徐走出牢獄，入朝謝恩。過了幾天，海瑞又被升為大理寺丞。三年後，任僉都禦史，巡撫應天等府。
海瑞輕車簡從，出都赴任。下車後，立即訪查貪官汙吏，無論案件大小一律記錄在案。他還經常微服出遊，暗中察訪。因此江南的官員開始心存戒備，趁自己已經撈了不少好處，就早早地辭官還鄉了，連監督織造的太監，也怕他鐵麵無情，而減去乘轎，韜光養晦。很多豪門望族都把從前的朱門漆得黝黑，以免引人注目。還有在鄉裏作惡的土豪都躲避到其他縣裏，不敢還鄉。海瑞扶貧濟弱，下達的命令雷厲風行，有關部門都戰戰兢兢不敢延誤。吳中的弊政，自從海瑞上任後，被革除一大半。海瑞還疏通了吳淞的白茆河，使其通流入海，沿河的民居再也不必擔心它時時泛濫。白茆河疏通還有利於灌溉，因此百姓互相謳歌稱頌。
隻是實心辦事的官吏，往往因為保護百姓的利益而觸怒權貴。當時秉政大臣中，資望最深的徐閣老與郭樸、高拱屢有爭議，隨即因病告退。郭樸也被罷免，高拱去而複入。此外，穆宗即位後，江陵人張居正被命為吏部侍郎，兼東閣大學士，入閣參決大政。高拱與張居正恃才傲物，目空一切，聽說海瑞正直嚴厲，不肯阿諛奉承，心中暗暗嫉妒。海瑞在吳中僅僅做了半年巡撫，言官就已經迎合輔臣，參劾了他很多次，因此被改任為南京糧儲。吳中的百姓聽說海瑞離開，都攔在路上，哭著求他留下來。海瑞隻帶了一名仆人，乘夜出城，才得以脫身。百姓留不住海瑞，就畫了他的頭像，早晚供香，虔誠拜祭。海瑞任督糧沒多久，又被言路攻擊，接著辭官而去。一直到張居正死後，海瑞才被召為南京右都禦史。海瑞做了一生的官，始終兩袖清風。到神宗十六年，病死在任中，死後身邊概無他物。僉都禦史王用汲前去辦理海瑞的後事，見他隻有幾尺葛布，一再歎息，接著為海瑞金棺殮身，送到瓊山老家，買地安葬。發喪的時候，農民輟耕，商人罷市，都哭號著來送別，送葬的人群綿延幾百裏而不絕。