病史調查
由於遺傳性疾病多有家族聚集現象，因此要重視家族史、婚姻史和生育史。家族中父係、母係各成員的患病情況對於建立完整的係譜資料是非常有用的。婚姻方麵要了解男女雙方及父母家係中有無近親婚配及結婚年齡、配偶健康狀況，從生育史中可以了解生育年齡、子女數和子女的健康狀況，以及有無流產、死產或早產史。在病史了解的基礎上可以結合體格檢查以診斷遺傳病。
體格檢查
某些遺傳病常常表現出特殊的綜合征。如某些患兒表現為特殊的呆傻兒麵容：兩眼間距寬、眼裂小、外眼角上斜、上嘴唇厚、舌外伸、流涎等，檢查這類遺傳病，除了要觀察其外在特征外，還應再結合核型分析，及其他的細胞遺傳學和生化方麵的檢查，才可以得出較準確的結果。
下麵常見的症狀和體征可為遺傳病做出初步的診斷。
全身情況發育遲緩、智力發育障礙、精神和行為發育異常以及體重低等等。
頭部小頭、巨頭、眼距寬、內眥贅皮、小眼球、小眼裂、眼裂外斜、上眼瞼下垂、無虹膜、虹膜藍色、眼球震顫、角膜渾濁、白內障；耳小、低位、耳聾、鼻梁塌陷、鼻根寬大、唇裂、齶裂、巨舌、舌外伸、齒畸形等。
頸部寬頸、蹼頸、短頸、後發際低等。
軀幹雞胸、盾狀胸、脊柱裂、乳間距寬、乳房發育異常、疝等。
四肢小肢、短肢、多指（趾）、並指（趾）、短指、蜘蛛指（趾）、搖椅狀足、足外翻、髖關節脫臼等。
皮膚膚色異常、多毛、無汗、皮膚角化過度、魚鱗狀皮膚、皮紋改變等。
外生殖器及肛門隱睾、外生殖器發育不全、尿道下裂、小陰莖、陰蒂肥大、大小陰唇過大或過小、肛門閉鎖等。
綜合常見症狀和體征，進行詳細的臨床檢查及輔助檢查，才能對遺傳病進行確診。
係譜分析
在遺傳病診斷過程中，有與一般性疾病診斷不同的地方就是係譜分析。係譜分析是根據遺傳病具有家族聚集傾向的特性，以及具有遺傳性的特點。通過調查先證者（首先發病到醫院就診的患者）家庭成員的患病情況，畫出係譜，經過回顧性分析以確定疾病遺傳方式的一種方法。通過係譜分析可初步確定某種病的遺傳方式，是單基因或多基因遺傳病，以及是否是伴性遺傳，是顯性遺傳還是隱性遺傳。
完整的、準確的係譜分析有助於找出患者或估計遺傳病複發風險，在遺傳谘詢中是非常重要的。因此要注意：
1．係譜的完整性和準確性。完整的係譜應有三代以上家庭成員的患病情況、婚姻狀況及生育情況，還應注意重婚、非婚子女的情況。
2．對每個表型正常的個體都要注意，因此有可能是表型正常的攜帶者。
3．有些顯性遺傳病，可能是外顯不全或發病較晚，此外，在家係中有散發病例時，不能僅斷定為常染色體隱性遺傳病患者，還應考慮到有突變的可能性。
皮紋檢查
人體的皮膚並不是光滑平整的，而是帶有特異性的皮膚紋理。皮紋包括有掌紋、指紋、褶紋。人體的皮紋是由多基因控製的，在胚胎發育的第12周皮紋就已形成並保持終生不變。隨著對染色體疾病研究的深入，發現皮紋與某些遺傳病相關，因而可將皮紋分析作為遺傳病的輔助診斷的指標。
指紋
是手指末端腹麵的手紋，主要分為三類：弓形紋、箕形紋和鬥形紋。形紋呈弓形、無三叉點，根據弓形的彎度分為簡單弓形和篷帳式弓形紋。箕形紋具有一個三叉點，根據箕口朝向不同分為正箕又稱尺箕（朝向小指）與反箕又稱橈箕（朝向拇指）。鬥形紋具有兩個或兩個以上三叉點，包括雙箕鬥、環形紋、螺形紋等。正常人的各類指紋頻率表現明顯的種族差異和性別差異特征，據統計東方人尺箕和鬥形紋出現率較高，弓形和橈箕較少；女性弓形紋多於男性，而鬥形紋比男性略少，而染色體病患者有特異的指紋頻率。計數指紋時，從指紋的中心點到三叉點畫一連線，計數這一連線間的脊紋數，弓形紋沒有三叉點，計數為零；箕形紋有一個三叉點，故有一個脊紋數；鬥形紋有兩個三叉點，應由中心向兩個三叉點連線並計數，故有兩個脊紋數，取兩個脊紋數中較大數值計人。將十指的脊紋數相加，即得到總指脊紋數（TFRc），我國男性平均值為148條，女性為138條。
掌紋
是手掌上的皮紋，可分為6區，即大魚際區、小魚際區及1、2、3、4四個指間區。四個指間區記著I1、I2、I3、I4，在大小魚際區可出現弓形紋、箕形紋以及由箕形紋和鬥形紋組成的複合紋路。在食指、中指、無名指、小拇指根處各有一個三叉點，則分別為a、b、c、d點，在圖4—8正常人手掌紋腕橫紋上方有一個三叉點，即為軸三叉，又稱七點。將a點與t點、d點與t點連接起來形成夾角即為atd角。我國人atd角的平均為41％當atd角小於56。時，t點為高位（t”）。