後來，李茂貞又開始四處用兵，拓展地盤，先後攻占了鳳州、洋州和涇原三地，勢力有了大的發展。李茂貞離長安很近，開始對朝政關心起來，有了謀反之意。
一些大臣認為他指手畫腳，眼中沒有君主，便對他加以斥責。李茂貞不肯服軟，立即修書一封反擊。朝中一些大臣為了鞏固自己的權勢，也和李茂貞聯合，對抗其他大臣，這使李茂貞更加驕橫，言語當中經常有不恭敬之詞。
這使剛繼位的唐昭宗非常生氣，下詔命李茂貞調任山南西道節度使，鳳翔節度使由宰相徐彥若來接替。李茂貞拒絕上任，還上奏章說：“我怕將來軍情有變，軍隊難以控製，隻會使百姓遭難。到時陛下車駕遠行，又到哪裏前去避難！”
唐昭宗見李茂貞如此不尊重自己，便將宰相杜讓能叫來，商議如何懲治這個悖逆之臣。杜讓能原來曾經領兵討伐過李茂貞，大敗而歸，他不願意得罪李茂貞，於是他說：
“李茂貞勢力強大，現在我們無力對付，況且鳳翔又離京城這麼近，萬一出兵失利就無法收拾殘局了，到時候即使像當初漢景帝那樣誅殺晁錯向諸侯謝罪也來不及了。”
唐昭宗毫不退讓，衝著杜讓能大叫：“我不能軟弱得坐受其辱！”
景福二年，唐昭宗令出兵討伐李茂貞，但反為李茂貞所敗。李茂貞領兵進軍長安問罪。唐昭宗害怕引火燒身，趕忙殺死兩個樞密使，請求李茂貞退兵，李茂貞卻說主張發兵的是宰相杜讓能。陳兵臨皋驛站，請求殺死杜讓能。
杜讓能說：“我早就預料到了，現在也隻有殺了我才可以紓國難。”唐昭宗泣下沾襟，貶杜讓能為雷州司戶參軍，賜死，李茂貞這才罷兵。
之後，李茂貞又和河東的李克用發生了衝突。當時的河中節度使王重盈死後，他的兒子王珂和王珙爭奪節度使之位。因為有李克用的支持，唐昭宗便將節度使給了王珂。
李茂貞站在王珙一邊，見唐昭宗將節度使給了王珂，便和另外兩個地方軍閥王行瑜和韓建一起發兵到了長安來問罪，逼著皇帝改換節度使的人選，還逼唐昭宗殺掉了兩個宰相。
李茂貞讓自己的養子李繼鵬留在京城守衛，自己又回到了鳳翔。李克用聞訊也帶兵來支援皇帝，李茂貞自知打不過李克用的河東軍隊，便殺掉了李繼鵬向皇帝謝罪。
李克用讓唐昭宗下令追殺李茂貞，唐昭宗怕除掉李茂貞後，李克用就勢大無法節製了，想保存李茂貞牽製李克用。他讓李克用也撤兵回去，李克用走的時候有點怨恨地說了一句話：“不殺李茂貞，京師一帶便無寧日！”
唐昭宗從石門回到京師，便招募軍隊，讓皇族人統轄。李茂貞認為皇帝是在防備自己，於是又領兵進攻長安，皇帝剛招募的軍隊不堪一擊，還沒有見到敵軍便做鳥獸散了。
唐昭宗隻好又出逃，投奔華州的韓建。李茂貞進入長安，縱兵大加搶掠，將許多宮殿付之一炬。在韓建的調停下，李茂貞不但沒有被加罪，反而加封為岐王，並拜尚書令。
天祐四年朱溫篡唐，建立後梁。李茂貞仍用唐哀帝天祐年號，以示與後梁對抗。並聯合王建和李克用寫了討伐朱溫的檄文，聲稱要興師問罪。但這也僅僅是虛張聲勢，大家各有打算，聯合出兵的事也沒有了下文。
李茂貞沒有出兵討伐朱溫，諸侯中的強者皆先後稱帝，唯獨李茂貞沒有，還是隻稱岐王，開府設置百官，以其所居為宮殿，其妻稱皇後，各種儀仗都跟皇帝一樣，僅此而已。