甲狀腺相關性眼病發生機製及其診療的研究進展
綜述
作者：陳軍 張楚
[摘要] 本文綜述了甲狀腺相關性眼病的發病機製以及其診療的研究進展。甲狀腺相關性眼病是由自身免疫紊亂、環境以及遺傳等多方麵因素共同作用所致，其作用機製較為複雜，可以通過甲狀腺功能檢查和影像學檢查對其進行診斷。目前，對甲狀腺相關性眼病的治療方法主要有使用糖皮質激素治療、免疫抑製治療、放射治療、手術治療以及中西醫結合治療等。甲狀腺相關性眼病是一種內分泌係統較為難控製的疾病，近年來隨著對PPARγ途徑的研究深入，阻斷PPARγ途徑可能成為今後治療研究的重點方向。
[關鍵詞] 甲狀腺相關性眼病；發病機製；診斷；治療
[中圖分類號] R771.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）22-0004-04
甲狀腺相關性眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是一種與Graves病（Graves’ disease，GD）相關但又相對獨立的器官特異性自身免疫性疾病[1]，又被稱為Graves眼病。其發病過程中眼外肌出現纖維化，大量的脂肪和細胞外基質堆積於眶周間隙內，使眼眶內結締組織的結構發生改變，最終導致眼球突出、眼球運動障礙、視神經功能受損以及眼瞼改變等臨床表征。研究證實，TAO的發生與自身免疫過程中相關的甲狀腺功能紊亂相關，而且還涉及到環境、遺傳等多種因素[2]。近年來，TAO的發病率呈逐年上升的趨勢，而且發病人群的年齡跨度較大，加上症狀及體征較為複雜，使得臨床診療的難度也相應增加[3]。本文在檢索的基礎上對TAO的發病機製以及近年來對其診療的手段作一綜述。
1 TAO的發生機製
1.1 免疫機製
正常情況下，機體不會對自身組織細胞發生免疫效應，但是在一定條件（諸如環境、生活習慣、遺傳因素等）的影響下免疫耐受的狀態會被打破，自身的免疫反應便會作用於自身的組織細胞，產生自身免疫性疾病。TAO的發生被證實為自身反應性的免疫細胞（T、B細胞）作用於眼部的組織細胞，使得大量細胞外基質和脂肪堆積於眶周間隙內，最終導致病變的發生。
1.1.1 免疫反應 T細胞和B細胞是獲得性免疫中最重要的細胞，同時也是自身免疫反應中最重要的細胞。T細胞可以在抗原的刺激下發生不斷遷徙並高度增殖等作用，並且能夠分化成種類繁多的效應T細胞，如Treg細胞、CD8+細胞毒T細胞、CD4+輔助Th1/Th2/Th17等[4]。T細胞識別抗原較為保守，需要通過其表麵的受體進行，其激活需要雙重信號，即由抗原/MHC複合物與表麵受體結合和抗原呈遞細胞表麵的B7分子與T細胞表麵的CD28分子結合。抗原呈遞細胞表麵的CD40L與CD40分子可以發生相互作用，作用發生後可以將B7分子的表達水平提升，從而促進了B7分子與CD28分子的相互結合，可以將T細胞的活化能力進一步加強。T細胞在活化後可增生或分化形成效應T細胞，但是如果隻出現一種激活信號，T細胞將不能活化並將變得難以活化，此被稱為“外周無反應性”[5，6]，其屬於免疫耐受機製之一，是一種阻止自身免疫反應的發生和發展的自我保護機製。
B細胞主要可以分為B1和B2細胞兩類，與T細胞類似，其在適當的環境中遇到外界抗原的刺激時便會產生相應的抗體，並且能夠發生不斷遷徙和高度增生等作用。同T細胞激活機製相同，B細胞的活化和分化並產生抗體的過程激活也需要雙重信號的刺激，一種信號是當B細胞的受體與抗原結合時所產生；另一種信號是由B細胞表麵的CD40分子與其配基分子發生相互作用時所產生，比如與T細胞表麵的CD40L、CD154等相互作用。與T細胞相互作用時使得T細胞分泌的細胞因子IL-4等是活化B細胞、促進B細胞產生免疫球蛋白種類的轉變的關鍵因素。早期分化的B細胞可以產生IgM抗體，在CD40與CD40L發生相互作用時IgM抗體可以轉化為IgG或者IgE[7]。
當免疫耐受機製受到破壞時，自身免疫反應也會隨之發生。大部分自身免疫反應的發生均與T細胞中的Th17相關，可能原因是由於Th17細胞能夠滲入組織，而Th17細胞具有自身免疫反應，能夠激活B細胞，能夠使其分泌自身抗體並攻擊自身組織細胞[8]。TAO的發生可能為Th17細胞滲入眼眶組織中所致，但其作用尚未明確，仍需進一步研究。Pritchard J等[9]研究顯示胰島素樣生長因子-Ⅰ受體（insulin like growth factor-Ⅰ receptor，IGF-ⅠR）是一種TAO患者的致病自身抗原，該受體在TAO患者的眼眶成纖維細胞中的表達水平顯著高於正常人，而當該受體被IGF-ⅠR的抗體作用時，TAO患者的眼眶成纖維細胞在受到刺激後會合成透明質烷，並且還能產生T細胞趨化因子IL-16和RANTES，此類反應在正常人中不會出現。另外，具有自身反應性的B細胞合成的免疫球蛋白在與某些大分子複合物的表位結合後可以作為抗原呈遞細胞，呈遞給特定的T細胞，在經過大分子複合物的處理後的B細胞雖然不能繼續產生本來應表達的抗原，但是針對特定抗原的T細胞卻可以活化B細胞並能將更多的B細胞激活，使其產生更多的自身抗體，也能誘發TAO[10]。
1.1.2 成纖維細胞作用 在最初的研究中，成纖維細胞僅僅被認為是局部環境中的結構成分，其作用除了產生細胞外基質的成分之外就是維持組織的動態平衡。但是最近的研究表明，成纖維細胞是一種可以與特異性免疫細胞之間發生通訊作用並能偵測損傷信號且與其特異性免疫細胞之間具有高度相互作用的“前哨細胞”。其能夠直接作用於偵測到的信號，增殖、分化形成效應細胞，並且參與炎症反應的活化通路，其參與炎症反應的方式主要是通過合成並釋放細胞因子、趨化因子以及脂質中間體等[11]。在特定的充分條件的刺激下，存在於眼眶的成纖維細胞即可被激活，從而誘發TAO患者眼部出現炎症反應，這促使我們了解這些刺激因素來幫助治療。研究顯示，炎性T淋巴細胞可以激活成纖維細胞，並能促使其增生，其中介導其與成纖維細胞發生相互作用的包括了IFN-γ、IL-1β、TNF-α等共刺激分子、黏附分子和細胞因子。成纖維細胞在受刺激後能夠分泌諸如IL-6（能夠刺激B細胞的分化）、IL-16、RANTES（作為趨化因子，能夠促使T細胞遷徙）等多種細胞因子[12]。另外，成纖維細胞還具有與APCs相類似的功能，可作為第二信號刺激活化淋巴細胞。TAO患者的成纖維細胞中所表達出的CD40和MHCⅡ水平均高於正常人，這兩者均能使體內IFN-γ的水平升高，同時還能刺激T細胞增生，增強了T細胞對成纖維細胞的反應，這可能介導疾病早期的T細胞炎症，並能在炎症發生後加重炎症反應。
不同組織內存在著不同的成纖維細胞，一些特殊組織內可能有多種成纖維細胞存在，例如眼眶組織內存在的成纖維細胞可能源於多種成纖維細胞，它們可能與肌細胞、上皮細胞、內皮細胞的轉化有關，也可能來源於骨髓內循環的成纖維細胞[13]。眼眶內成纖維細胞存在的類型眾多，參與TAO發病活化的成纖維細胞的來源仍未能確定。在成纖維細胞所處的表型或微環境不同時，成纖維細胞可以分化成為肌成纖維細胞或脂肪成纖維細胞，肌成纖維細胞可以參與傷口的正常愈合、纖維變性等過程，而脂肪成纖維細胞出現通常意味著病變發生。TAO的發生正是由於此類細胞導致過多脂肪堆積於眼眶組織間隙內所造成的。成纖維細胞的分化不同是依賴其表達的Thy-1，TGF-β觸發Thy-1呈陽性時，成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，Thy-1呈陰性時則優先分化為脂肪細胞。另外過氧化氫酶增殖體激活受體（PPARγ）的配體也能觸發成纖維細胞轉化為脂肪成纖維細胞。
1.2 環境因素
引起TAO的發生或發展的環境因素包括吸煙、放射性碘治療、感染、汙染等。Eckstein A等[14]研究發現，吸煙能夠加重TAO的病情進展，並能夠對疾病的治療進程產生影響。近來在對放射性碘與藥物聯合治療TAO時發現放射性碘可以增加TAO的發生率，但對已有TAO患者放射性碘並未能促進其惡化。Traisk F等[15]研究結果顯示吸煙患者在接受放射性碘的治療後發生TAO的風險最高，從而可以推測吸煙、放射性碘治療均為誘發TAO的獨立危險因素。
到目前為止對吸煙誘發TAO的致病機製尚未明確，可能是由於吸煙可導致組織缺氧，使得循環中細胞因子的水平發生改變，使眶後成纖維細胞HLA-DR的表達水平增加，從而增加了眶後脂肪的堆積。而目前的研究已證實對放射性碘治療誘發TAO的發病機製為放射性碘可以導致促甲狀腺激素受體抗體及甲狀腺過氧化物酶抗體長時間釋放，可觸發眶內炎性反應，引起或促進TAO的發生[16]。
1.3 遺傳因素