“王已決計克日平賊，公宜即入籌之。我等四人不宜群行在道。”房玄齡、杜如晦二人也知事關重大，於是穿上道袍，改變妝束，與長孫無忌一同進入秦府。尉遲敬德為防止別人看見，便從另一條路返回秦府。
六月初三，李世民密奏建成、元吉淫亂後宮妃嬪，並欲殺他，擬為王世充、竇建德報仇，李淵愕然，聲稱明日早朝鞫問。
六月初四清晨，李世民率尉遲敬德、侯君集、張公謹、劉師立、公孫武達、獨孤彥雲、杜君綽、鄭仁泰、李孟嚐等九將伏兵玄武門（長安太極宮北麵正門）內。李建成、李元吉行至臨湖殿感覺有變，慌忙掉馬準備返回東宮和齊府。李世民從後麵招呼他們，李元吉張弓即射，倉促間控弦不開，皆未中的，李世民則趁機射殺李建成。此時，尉遲敬德率70騎趕至，左右箭射李元吉，李元吉中流矢墜馬，逃入樹林中。李世民縱馬追趕，但衣服被樹枝掛住，墜馬落地。李元吉見狀，立刻趕到，奪弓將扼殺李世民。
在此危難之時，又是尉遲敬德及時趕到，躍馬喝叱李元吉，李元吉見到尉遲敬德，放開李世民，欲趨武德殿，尉遲敬德邊追邊射，將李元吉射殺。這時，東宮翊衛車騎將軍馮立、副護軍薛萬徹和屈唾至直府左車騎謝叔方率東宮、齊府精兵2000人趕來，猛攻玄武門，形勢危急。關鍵時刻，尉遲敬德持建成、元吉首級趕到示眾，東宮、齊府士卒遂潰散。
此時唐高祖李淵正在海池劃船，李世民即命尉遲敬德帶甲進宮宿衛。尉遲敬德披甲持矛，直至李淵處。李淵見尉遲敬德如此妝束，大驚失色，問道：“今日作亂是誰？卿來此何也？”尉遲敬德答道：
“秦王以太子、齊王作亂，舉兵誅之，恐陛下驚動，遣臣來宿衛。”
李淵這才放心，但事已至此，無力回天，隻好說李世民做得正確。
當時宮城的南衙、北門一帶以及太子宮、秦王府附近仍在廝殺，尉遲敬德便請李淵下手敕“諸軍兵並受秦王處分”。李淵見大勢已去，隻得依從，至此，“玄武門事變”以李世民的全勝而告終。尉遲敬德居功至偉，李淵也稱其：“卿於國有安社稷之功。”還賜給他很多珍寶。
初七，李淵立李世民為皇太子。尉遲敬德因功被授予太子左衛率。當時李建成、李元吉的親信有百餘人被捕，諸將都要求將這些人治罪，尉遲敬德對此堅決反對，他說：“為罪者二凶，今已誅訖，若更及支黨，非取安之策。”在他的再三爭取下，才沒將這些人治罪。
八月初八，李淵退位。初九，李世民即皇帝位，是為唐太宗。
此時，突然發生了意外，原來突厥頡利可汗認為李世民剛即位，內部矛盾尚未全部解決，統治秩序還未安定，遂與突利可汗合兵20萬，大舉入侵唐邊，很快進至涇州（治安定，今甘肅涇川北涇河北岸）、武功（今陝西武功西北武功鎮）一帶。二十四日，突厥軍進至高陵縣（今屬陝西）。當時唐朝在長安的兵力遠不及突厥，各地的援軍又來不及趕到，情況十分危急。尉遲敬德臨危受命，任涇州道行軍總管，在涇陽（今屬陝西）突厥交戰，大破突厥，擒獲突厥俟斤（官名）阿史德烏沒啜，斬首千餘級。二十八日，頡利可汗率軍進至渭水便橋北岸，唐太宗率高士廉、房玄齡等六騎直馳至渭水河邊，大聲斥責頡利可汗背棄盟約。俄而各路唐軍陸續趕到，旌旗盔甲遮天蔽日。唐太宗命大軍迅速布陣，自己仍單獨與頡利可汗對話。
頡利可汗見唐軍陣容齊整，似早有準備，大為恐懼，遂請求講和。
三十日，李世民與頡利在便橋會盟，宰馬歃血，並贈其大量金帛，頡利遂率軍北撤。由此不難看出，尉遲敬德的勝利雖沒使突厥主力受損，但在士氣上打擊了突厥，為唐太宗計退突厥起了重要的作用。
名師點評：
尉遲敬德作為唐初大將，自歸附李世民後，憑借高超的武藝，多次冒險救李世民於危難之中，立下不世之功。尉遲敬德同時還有遠見卓識，如“玄武門事變”後，對太子的黨羽主張釋而不殺，這一舉措迅速緩和了內部矛盾，同時還為李世民保留了魏征那樣的大批棟梁之材。在某種程度上甚至可以這樣說：沒有尉遲敬德，也就沒有李世民，也就沒有後來的大唐盛世。在性格上，尉遲敬德純樸忠厚，自歸李世民之後，從無二心，為其赴湯蹈火，在所不辭；在拒絕娶公主一事上，更顯示出高貴的品質。雖說居功自負是尉遲敬德的不足之處，但從另一方麵也說明他的純樸，做事毫無心機。