永平十八年（公元75年），漢明帝死，匈奴乘機發動兩萬多騎兵與焉耆等國攻殺西域都護，並聯合龜茲、姑墨進攻疏勒。班超孤立無援，處境十分艱難。次年（章帝建初元年），東漢政府下令班超從西域撤退。班超一行擬議離開疏勒回國。漢朝的勢力從西域撤退，這對南道諸國來說極為不利，因為他們曾在漢政府的策動下，或斬殺匈奴使者，或推翻匈奴傀儡政權。班超一旦撤退，匈奴必將卷土重來，對他們實行殘酷的報複。鑒於此，南道諸國均不願漢朝勢力撤退。當班超離開疏勒時，疏勒都尉黎弇，竟至引刀自剄。班超行至於闐，“王侯以下皆號泣日：‘依漢使如父母，誠不可去。’”，有些人甚至互抱班超之馬足，不肯放行。於是班超中途返回疏勒，憑借自己優秀的外交和軍事才能，團結主張與漢和好的於闐、疏勒各國，以打擊為匈奴效力的龜茲等國。建初三年（公元78年），班超利用於闐、扜彌、疏勒及康居諸國一萬兵力，攻破匈奴和龜茲的軍事要塞姑墨。此後班超又建議漢政府聯絡烏孫，以進擊龜茲、莎車而最終牽製匈奴。
元和元年（公元84年），漢廷派司馬和恭統兵八百西赴疏勒以接應班超。不久班超即率領增援的漢軍等征服莎車等國。永元元年（公元89年），漢和帝為最後平定北匈奴，命竇憲西征。竇憲大破北匈奴，登燕然山（今杭愛山），刻石記功而還。次年，大月氏派兵七萬越過蔥嶺，企圖與北道諸國聯兵消滅班超的勢力，以建立大月氏人在西域的統治。但結果為班超所敗。班超又乘勝經營北道。永元三年（公元91年），龜茲率姑墨、溫宿被班超降服。漢廷以班超為西域都護，駐守龜茲。永元六年（公元94年），班超又率軍降服焉耆、尉犁、危須三國。至此，西域北道打通。自從征服了天山南北以後，漢王朝的勢力繼續向西滲透，不久就遠達蔥嶺以西，使通往中亞、西亞及歐洲諸國的絲綢之路重新暢通。
班超出使西域時，為了進一步開拓絲綢之路，重揚漢威，於永元九年（公元97年），派遣屬吏甘英出使大秦（古羅馬），希望與之建立直接關係。甘英一行經中亞、西亞，曆盡艱苦到達“西海”（今波斯灣），安息人為了控製絲綢之路的中轉貿易，故弄玄虛，誇大渡海的困難，阻撓甘英西行與羅馬建立直接關係，但中國外交使節到達波斯灣沿岸，這還是首次。
班超在西域30餘年，於永元十四年（公元102年）八月回到洛陽，九月病逝，享年71歲。
名師點評：
班超返回以後，北匈奴又侵入西域，並進而騷擾河西地區。延光二年（公元123年），東漢政府以班超之子班勇為西域長史，出屯柳中，重新經營西域，以抵禦北匈奴的侵擾。班勇至西域後，在鄯善、龜茲等國的支持下，擊敗北匈奴伊蠡王。不久又連續擊敗北匈奴單於及呼延王所部，取得節節勝利。