簡照南看到了這個情況，他想，既然中國能種植煙葉，又有著廣闊的香煙消費市場，為什麼就不能自己生產香煙呢？為什麼要把這巨大的財富讓外國人輕易賺去呢？因此，他決定創辦中國的民族香煙工業，抵製西方的"洋煙"，讓中國人都吸中國煙。
萬事開頭難。最難的還是一無技術，二缺資金。簡氏兄弟為此專程到日本去考察香煙生產技術，並買回了四台蝴蝶式卷煙機；同時，簡照南又結識了日本川井煙廠的幾名技師，他們答應幫助簡氏兄弟解決技術上的難題。回香港後，簡照南兄弟拿出了自己多年的積蓄，又在叔父簡銘石和朋友們的幫助下，共同籌集資金，作為開辦煙廠的資本。1905年正月初八，簡照南的35歲生日那天，"廣東南洋煙草公司"在香港正式成立了。公司取名南洋，是為了表示要和當時中國人在天津開設的"北洋煙草公司"一致對外的意思。在成立大會的會場上，掛著醒目的大標語：“肥水不落外人田，中國人吸中國煙！”
從這一天起，簡氏兄弟與香煙結下了終生不解之緣！
創業之初，由於簡氏兄弟對香煙生產外行，配料不當，質量不好，出品的香煙銷路不暢。簡照南將這看作關係到南洋公司命運的大事，便從繁重的事務中脫身出來，親自東渡日本，用高薪聘請來幾位煙廠技師。當時有人對此不理解，認為公司資金已經很緊張，怎麼能再花費這樣高的代價？簡照南堅定地說：“公司要興旺，就必須提高香煙質量。我請來的都是'財神爺'啊！”
果然，不久以後，技術問題一一解決，南洋公司也生產出卷紙柔軟、煙絲整齊飽滿、色澤鮮亮、口味醇和的香煙。簡照南又動腦筋，廣泛征求香煙牌號，從眾多應征者中選擇出具有中國民間特色、人們喜聞樂見的吉祥語作為產品牌號，如"雙喜"、"白鶴"、"白金龍"、"飛馬"等，很受老百姓的歡迎，香煙也就大為暢銷。
可是，一心想獨霸中國香煙市場的英美煙商，是不能容忍中國民族香煙工業的發展的，他們企圖把南洋煙草公司扼殺在搖籃裏，於是節外生枝，借口"白鶴"牌香煙的包裝紙顏色與英美產品"玫瑰"牌相似，向香港當局提起訴訟，要求懲治"破壞專利權"的南洋公司。這本來是毫無道理的事，但香港當局害怕洋人，居然蠻橫地做出判決，強令南洋煙草公司燒毀生產出的香煙和印好的商標，使南洋公司蒙受重大損失。當時，簡照南正臥病在家，他得到消息，當即披衣下床，在家人的扶持下趕到現場，想據理力爭，然而等待著他的卻是荷槍實彈的軍警！
英美煙商得寸進尺，隨後又用同樣的伎倆，使南洋煙草公司的"飛馬"、"雙喜"牌香煙遭到同樣厄運。在接二連三的打擊下，原來就勢單力薄的南洋煙草公司元氣大傷，開工僅13個月，就債台高築！簡氏兄弟不甘失敗，寧可關閉恰興泰商號，以全力維持煙草公司，但還是無濟於事，到1908年5月，由於虧損太大，不得不宣告歇業。
一時間，煙廠工人們不得不卷起鋪蓋另謀生路，高大的廠房冷冷清清，等著出賣；辦公桌上蒙上了厚厚的灰塵，債主們紛紛上門來討債……此情此景，使病中的簡照南悲憤交加，病情頓時加重：雖然經過多方醫治，稍有好轉，但肝病一直沒能痊愈。
初戰的失敗，不但沒有動搖簡氏兄弟創辦民族工業的意誌，反而更加堅定了他們再次奮鬥的決心。1909年2月，在叔父簡銘石的全力支持下，他們重整旗鼓，再度開業，並將公司改名為"南洋兄弟煙草公司"。簡照南激勵公司的同事們共渡難關，謀求發展，他說：“不是我簡氏兄弟想發財，而是我們中國人要為中國爭日氣！"他的話激起了同事們強烈的民族自尊心，大家表示一定要有福同享，有難同當，誓與"南洋"共存亡！為了防備英美煙商再利用專利權、商標法做文章，簡照南專門請來了經濟專家與經濟事務律師給大家上課。同時，他利用過去的關係，寫信向海外華僑求援，有錢出錢，有力出力，在"南洋"麵臨危機時扶持一把，共同為中國人爭氣！那一段日子，簡氏兄弟就是這樣沒日沒夜地奔波籌劃。簡照南累得好幾次肝病發作，他強忍著疼痛，繼續操勞。通過改良製造工藝、調整產品結構，經營大有起色。為了籌備足夠的周轉資金，簡照南決定讓弟弟簡玉階重赴新加坡、泰國、馬來西亞一帶經商，從事販運風燈、檳榔盒、毛巾、瓷器等生意，充實"南洋"的資金。
1911年，偉大的辛亥革命爆發了。中國人民的愛國熱情空前高漲，到處掀起了"提倡國貨、抵製外貨"的運動，在"實業救國"的口號鼓動下，各地紛紛興辦實業。簡氏兄弟緊緊抓住了這個曆史機遇，再次推出"雙喜"、"飛馬"、"白鶴"等國產香煙，利用各種形式廣泛宣傳。"中國人請吸中國煙"的口號，大得人心。連海外煙商也紛紛來電來函要求代銷南洋兄弟煙草公司的產品。銷路一暢通，生產也就蒸蒸日上。這一年，南洋公司獲利了，第二年利潤又翻了一番；到1915年，南洋兄弟煙草公司這匹"飛馬"終於飛起來了！