如此信任，恩遇，顯然就是長孫無忌所有投注贏來的，這等精明的算計，一般人豈能做得到。
長孫無忌在貞觀朝，自己謹慎，加之長孫皇後的敦促，雖處於重位，但卻謹慎避嫌，在太宗朝複雜的訂立儲位的過程中，長孫無忌發揮了決定性的作用。
貞觀十七年，太子李承乾被告謀反，被廢為庶人，依據皇位繼承法，最有資格作太子的是長孫皇後所生的魏王李泰和晉王李治。
魏王李泰好文學，深得太宗皇帝寵愛，太宗皇帝曾麵許立為太子，晉王李治暗弱，不為太宗所喜。
最終，太宗皇帝在長孫無忌的推動下選擇了晉王李治，太宗對於選擇儲君左右搖擺不定，當時諸多朝臣都擁立魏王李泰，長孫無忌和褚遂良等擁立李治。
太宗由於看中長孫無忌的身份和影響，以及他在關隴集團中的地位，唐朝建立的一個很大的基礎就是關隴集團，出於對朝廷派別的利益分配和未來政治的權衡，太宗皇帝不得不慎重考慮長孫無忌的意見，最終隻好立李治為太子。
長孫無忌選擇李治為太子並不是為了政治利益的考量，更大程度上是為了自身的發展需求。
李治暗弱，易於把控，自身的地位和權勢可以得到保全，李泰有權術和計謀，自己很可能被邊緣化。
很顯然，這又是長孫無忌的一次投注，估計他也看出來了，太宗皇帝時日無多，為了讓長孫一門繼續顯赫下去，他必須再一次將手上的籌碼全部押下去，押在易於控製的李治身上，能夠賺到的顯然要多過李泰。
果然，高宗即位後,“以無忌為太尉，兼檢校中書令，知尚書，門下二省事”，長孫無忌可謂位極人臣。
永徽年間，高宗將政事盡托長孫無忌，可以說，當時的大唐帝國，實際執政的就是長孫無忌。
長孫無忌在穩定政局的同時，極力推行膨脹關隴集團勢力的政策，從高宗即位至武氏立後的六年間，新任宰相凡六人，其中五人均出自關隴集團。
另外，長孫無忌也展開了對關隴集團內部的一係列清除動作，防止宗室勢力篡權的行為。首先是高陽公主謀反案。
永徽四年，因為房遺愛參與荊王李元景謀反案而被牽連進去，這可謂是長孫無忌為排除宗室勢力威脅新政權采取的殘酷手段。
這次政治清洗案涉及的人數眾多，皇室勳貴荊王李元景、高陽公主夫婦、巴陵公主夫婦等均被賜死，房玄齡家族幾乎被清洗殆盡。吳王李恪被冤殺，其四子，仁、瑋、琨、璄並流嶺表。
長孫無忌還利用高陽公主案，殺了關隴貴族之一，李唐宗室李道宗，李道宗早年助太宗皇帝奪取河中之地，虎牢關之戰、王世充之戰皆立戰功。
李道宗對長孫無忌獨攬大權心懷不滿，又得罪大書法家褚遂良，高陽公主案被牽連，流放廣西柳州。
李道宗是武將代表，長孫無忌流放李道宗，使得武將體係對長孫無忌產生仇恨，長孫無忌毫無顧忌地就流放了李道宗，其他武將人人自危。
長孫無忌在高陽案後權力達到巔峰，但也為自己樹敵無數，尤其是流放李道宗，殺李恪，這讓長孫無忌在關隴集團內部徹底孤立。
最終，高宗廢“王”立“武”，激化了長孫無忌和高宗之間的矛盾，這也為他後來不能善終埋下了禍根。
史書記載：“帝欲立武昭儀為後,無忌固言不可。帝密以寶器綿帛十餘車賜之,又幸其第,摺三子皆朝散大夫。昭儀母複詣其家申請，許敬宗數勸之，無忌厲色折拒。”
此時唐朝宮廷內部分為兩大陣營，一方以昭儀武則天為首，包括尚書左仆射李世績、弘文館學士許敬宗、弘文館學士李義府。
另一方長孫無忌，擁有六大宰相，包括尚書右仆射褚遂良、侍中兼太子賓客韓瑗、中書侍郎來濟、太子少師兼光祿大夫於誌寧、中書令崔敦禮。
李世績是武將出身，李道宗一事讓他堅決站在武則天這一麵，並且李世績不是關隴貴族集團，他是山東人士，太宗皇帝死前故意貶職李世績，就是為了讓李治提拔他，進而抗衡實力太強的長孫無忌。
高宗李治此時也有感於長孫無忌權勢過大，一直在長孫無忌和武後兩大派之間中立。最終，高宗在獲得李世績的支持下，拋卻了長孫無忌的反對，擁立武則天為皇後，這也標誌著以長孫無忌為首的關隴集團的逐漸處於頹勢。
武氏本不在關隴士族集團之內，而在她立後問題上自然會受到關隴士族集團的極力阻撓，但在借助長期受壓抑的寒門庶族勢力和處於附屬地位的山東豪傑集團軍事力量的支持下，再加之高宗的懦弱，終於艱難的登上了後位。
武後即位，長孫無忌一派受到了嚴重打擊，褚遂良和韓瑗被誣告謀反，被貶和流放，顯慶四年，在武則天的授意下，由許敬宗費盡心機，把長孫無忌編織進一樁朋黨案。