朱元璋與陳友諒的較量，就像拉鋸戰一樣，一上一下。此時北方軍事形勢出現了意想不到的變化，“龍鳳”的實權落入劉福通手裏。元軍也發動反攻，結果小明王落入元軍。朱元璋不顧劉基的勸阻，決意要救小明王，陳友諒卻乘機發動戰爭，與朱元璋決一死戰。為此，陳友諒強行征集大量農民和市民為兵，趕造數百艘戰艦，以備出戰。
龍鳳九年（1363年）四月，陳友諒傾巢而出，水陸大軍號稱六十萬。如果他趁應天空虛，長驅直入，朱元璋很可能來不及調兵布防，受到致命打擊。可是，由於上次在應天吃了大虧，陳友諒心懷顧忌，不敢直奔應天，卻決定先拿下軍事重鎮洪都（今江西南昌）。他率大軍將洪都層層包圍，發起猛烈進攻。駐守於此的朱元璋的侄子朱文正分派諸將防守各門，拚死抵抗，陳友諒攻了一個多月，也未將城池攻破。洪都猝然被圍，與外界的聯絡被切斷。朱文正派人於夜間駕小漁船潛出水關，晝伏夜行，於六月趕到應天。朱元璋一時不易調集足夠兵力，便對來人說：“回去告訴文正，再堅守一個月，我就會親率大軍趕到。”來人返回途中，被陳友諒抓獲，陳友諒許以高官厚祿，讓他招降洪都軍民。他假意答應，等被帶到城下時，卻高呼道：“我已到應天見過主公，主公讓大家堅守，援兵很快就到！”話剛說完，就被陳友諒的軍士刺死。
麵對陳友諒的大肆興兵，朱元璋匆忙在應天集結兵力。七月初，朱元璋親率舟師二十萬，溯江西上。途中分派兵力，切斷陳友諒歸路。此時，陳友諒圍攻洪都已達八十五天，他聽說朱元璋率援兵趕來，怕腹背受敵，便解除了對洪都的包圍，到鄱陽湖迎擊朱元璋軍。
“草昧英雄起，謳歌曆數歸。風塵三尺創，社稷一戎衣。”曆史上的一次大戰役就要爆發了，這首詩歌寫的雖是唐代時的事，但用在此卻也是恰到好處，鄱陽湖決戰，血雨腥風，極其慘烈。就這樣雙方遭遇在鄱陽湖，一場驚心動魄的大戰拉開了帷幕。
朱元璋率軍進入鄱陽湖後，告誡眾將士，在雙方交戰中，要做到“兩軍相鬥，勇者勝”、“諸將士要奮勇殺敵，隻能前進，不許後退，消滅陳友諒就在今日。”七月二十日，兩軍水師首戰在康郎山（今江西鄱陽湖內廉山）拉開序幕，從兩軍力量來看，陳友諒兵多、艦大，地處上遊，而朱元璋則人少，艦小，且在下遊，明顯地處於劣勢之中，但是朱元璋懂得團結將士、士氣旺盛，戰鬥力就會提高。於是，他把自己的戰艦分成十一隊，每隊武器配備齊全，而且每艦又分幾層次，遇到敵軍大戰艦時，先發火器，再射弓箭，等到靠近之後，再短兵相鬥。第二天，戰鬥進行得非常激烈，雙方短兵相接，徐達身先士卒，率部擊敗敵前軍，軍威大振，士氣倍增，湖麵上，“喊殺聲震天動地，箭如雨點，炮聲如雷，刀光火光飛舞，江水似波濤，百裏之內，殺得連湖水都紅了。”
戰鬥就這樣激烈地進行著，朱元璋這方的軍隊突然有點失利，很是危難，但朱元璋手下的戰將是極其勇猛的。在答應一戰將替換自己戰袍的要求之後，朱元璋才獲救，這一戰他雖然打贏了，但打得特別艱苦。陳友諒損失將士六萬多人，朱元璋也戰死將士七千多人，還損失了程國盛、宋貴、陳兆先、韓成等一批驍將。戰鬥進入第三天時，朱元璋仍親自指揮，雙方打得天昏地暗，朱元璋的幾名英勇部將壯烈犧牲，大軍被迫後退。郭興建議加大火攻，於是，他即刻下令常遇春征調七條漁船裝滿蘆葦、火藥等易燃物，乘著黃昏起風的時候，將這些漁船點著，衝進陳軍大寨。熊熊大火將陳友諒的幾百艘戰艦燒毀，頓時烈火熏天，湖水盡赤，死者大半。朱元璋將士乘勢猛攻，斬敵二千，陳友諒的弟弟陳友仁陣亡。他驍勇、善戰、有智有謀，失去他，陳友諒等於失去了一條臂膀，心情非常沮喪。
陳友諒也不甘示弱，為了擺脫不良戰局，他利用自己人多勢眾、戰艦大的優勢，頻頻進攻，不給朱元璋喘息之機。仗越來越難打；戰鬥進入白熱化，這時，朱升向朱元璋建議：“陳友諒此次傾國兵而來，人多但糧少，不能持久作戰，我軍應結營於南湖嘴，以斷絕敵人的進出之路。等待他糧盡人馬疲憊，進退兩難之時，我軍再前後夾擊，必克敵製勝。”朱元璋認為他的建議是正確的，於是，令常遇春、廖永忠統舟師截住鄱陽湖口，而他移師左蠡（今江西都昌西北），然後移師湖口。
在與陳友諒激戰的日日夜夜中，朱元璋親自指揮戰鬥，幾次身邊的衛士全部死光，他仍不離其位，激勵著將士奮勇向前，始終與將士們戰鬥在最前沿，使部隊始終保持著激昂旺盛的鬥誌。戰爭後期，他下令將漢軍俘虜全部釋放回家。他的做法深得軍心、民心、人心，與陳友諒形成鮮明對比，這也是他能夠打勝這次戰役的一個重要因素。
世人常說：“良藥苦口利於病，忠言逆耳利於行。”縱觀曆代功成名就之士，無不鼓勵下屬講真話，講直言。假如一個人聽到忠言而感到逆耳，最終會招致失敗的。陳友諒就是一個獨斷專行的人，聽不得半句話，所以他在戰爭中屢戰屢敗，損兵折將。不得已，他一改往日獨斷專行的作風，召集部將，征求他們的意見，采用了右吾將軍的建議，決定焚舟登陸。曾建議過的左吾將軍怕陳友諒問罪，率部投降了朱元璋。右吾將軍見此，想想覺得陳友諒大勢已去，也率部投降了。朱元璋抓住這個機會奪取了蘄州、興國，然後坐鎮湖口，決定與陳友諒作最後的決戰。