麵對國民黨內部傾軋與大舉潰敗，在台灣的傅斯年將窩在肚子裏發酵了幾年的怒火，借給李宗仁寫信之機，一股腦地發泄出來，既怪罪駐華大使司徒雷登的“糊塗”與其助手傅涇波“不可靠”，又遷怒於國民黨軍政大員的虛妄無能，認為國民黨之所以“半壁萬裏，舉棋中兒戲失之”，則是因為“不能言和而妄言和，不曾備戰而雲備戰”，最終導致不可收拾的殘局。他在為國民黨敗局表示“不堪回首”或不願回首之際，決定把全部精力投入台灣大學的建設上，以在精神上得到一點寄托和安慰。
1949年1月31日，解放軍占領北平城，北平和平解放。
這年的4月21日，毛澤東主席、朱德總司令發布“向全國進軍的命令”，號召人民解放軍廣大官兵“奮勇前進，堅決、徹底、幹淨地殲滅中國境內一切敢於抵抗的反動派，解放全國人民，保衛中國領土主權的獨立與完整”。[71]當天，中共中央軍委一聲令下，百萬大軍在西起九江東北的湖口，東至江陰，總長達一千裏的戰線上，強渡長江，國民黨苦心經營達三個半月，號稱“固若金湯”的長江防線轟然崩潰。4月23日，國民黨統治了22年的“首都”失守，崩潰中的國民政府南遷廣州。24日，中國共產黨宣布南京解放。
8月14日，毛澤東在為新華社所寫《丟掉幻想，準備鬥爭》一文中，對胡適、傅斯年、錢穆等三人進行了點名抨擊與唾罵：“為了侵略的必要，帝國主義給中國造成了數百萬區別於舊式文人或士大夫的新式的大小知識分子。對於這些人，帝國主義及其走狗中國的反動政府隻能控製其中的一部分人，到了後來，隻能控製其中的極少數人，例如胡適、傅斯年、錢穆之類，其他都不能控製了，他們走到了它的反麵。”[72]
10月1日，毛澤東在北京天安門城樓上宣告中華人民共和國中央人民政府成立，時正在廣州與國民黨軍政大員策劃阻止解放軍前進的蔣介石聞之痛心疾首，在當天的日記中寫道：“據報，共匪已於十月一日在北平成立偽人民政府，毛澤東為主席，副主席六人，宋慶齡為其中之一，總理在天之靈必為之不安。國賊家逆，其罪甚於共匪，痛心極矣。”[73]晚上，蔣氏以沉痛的心情獨自步入黃埔公園的屋頂納涼，心中“憂慮黨國，不知何以為計”[74]。
10月8日，蔣介石接國民黨“五虎上將”之一、陸軍總司令顧祝同電稱：“粵省西北與湘、黔軍事，已趨劣勢，請毅然複任總統，長駐西南。”[75]
10月10日，正是國民黨的“雙十節”，作為基督信徒的蔣介石於晨4時起床，早課完畢，仍感六神無主，不能自製，遂以《聖經》卜問國民黨前途與自己的命運。一番凝神默禱之後，蔣氏閉著眼睛按住《聖經》隨手翻開一頁，而後用手指點在某處。查看內容，“得使徒行傳第九章四十一節之啟示，有彼得拯救多加起死回生之象”[76]。《聖經·新約·使徒行傳》第九章四十一節原文為：“彼得伸手扶她起來，叫眾聖徒和寡婦進去，把多加活活地交給他們。”
因了這條卜文，蔣介石神情為之一振，心中默誦：“感謝上帝，使我中華民國得由忠貞子民介石之手，能使之轉危為安，重生複興也。”[77]
10月14日，廣州失守，“國民政府”再遷重慶，蔣介石隨之出山，在台灣與四川之間布置、指揮戰事，並在大陸度過了最後一個生日63歲誕辰。
11月，桂係將領白崇禧指揮的子弟部隊大部被殲，李宗仁在政治上賴以生存的條件與靠山被摧毀，遂於11月20日以就醫為名，從南寧乘專機飛往香港，後流亡美國。
11月30日，重慶陷落，蔣介石偕蔣經國乘機逃往成都。12月7日，新任“行政院長”閻錫山（南按：3月孫科辭職，何應欽繼任；5月何辭職，6月閻接任），率領包括“中央研究院”在內的“國民政府”各機構從成都逃往台灣，“政府”遷台聲明當天對外發表。