徐達回到應天後，嚴格訓練部隊，加強東線守備力量。緝查奸細，修繕城池，張士誠無縫可鑽，未敢貿然進犯。後來朱元璋稱讚徐達說：“我讓徐達回守應天最為放心，無論遇到什麼問題，他都能妥善處理。”可見朱元璋對徐達多麼信任。
鄱陽湖大戰後，朱元璋還師應天。徐達等率軍攻克廬州，不久，奉命再返湖廣前線。徐達先後率兵攻取江陵（今湖北荊州）、夷陵（今湖北宜昌）、湘潭州（今湖南湘潭）、辰州（今湖南沅陵）、衡州（今湖南衡陽）、寶慶（今湖南邵陽）、靖州（今湖南靖縣）等地，徹底肅清陳友諒殘餘勢力，占領湖湘地區。徐達在消滅陳友諒割據集團的戰役中，身經數十戰，建立了赫赫戰功，為表彰徐達的功績，朱元璋在至正二十四年正月稱吳王後，任命徐達為左相國，地位在眾將之上。
時至元至正二十五年秋，江淮流域的反元鬥爭形勢發生了顯著的變化。吳王朱元璋在鏟除了陳友諒之後，已成為當時實力較為雄厚的一支力量，唯一可與之抗衡的就剩下了以平江為據點的張士誠部。
至正二十五年（1365年）十月，吳王朱元璋因張士誠屢犯其領土，決定興兵討伐。十四日，徐達等奉命率馬步舟師水陸並進，攻取淮東、泰州等地。大軍渡過長江，一舉攻克泰州海安壩（今江蘇海安），進圍泰州。經月餘血戰，終於攻克泰州，擒守將嚴再興等五千餘人。之後，徐達又攻下通州、興化、濠州等地。徐達在這些戰鬥中，師出迅捷，變化無窮，表現出卓越的軍事指揮才能。
（四）攻取平江，受封國公
徐達統兵削平淮南地區，不僅達到了吳王朱元璋剪除張士誠肘翼的預期目標，而且進一步壯大了吳王政權的聲威，為吳王朱元璋隨後派兵消滅張士誠創造了良好的條件。至正二十六年八月初二，吳王朱元璋任命中書左相國徐達為大將軍，平章常遇春為副將軍，率軍二十萬討伐張士誠。徐達巧用反間計，使張士誠的老巢平江完全陷入孤立。在輕取湖州（今浙江湖州市）後，徐達乘勝揮師向平江進發。為了牽製張士誠的兵力，吳王朱元璋在至正二十六年九月特地派遣部將朱文忠率兵進攻杭州，支援徐達。同年十一月二十五日，徐達從太湖西側出兵平江城南，放火焚燒了張士誠停泊在湖中的一千餘艘戰船及大量物資。隨後，率水陸大軍圍攻平江城。
為了截斷平江城與外界的聯係，封鎖其糧餉物資供應線等，徐達對圍城任務進行了周密的安排。但是，由於平江城堅固異常，張士誠親自督守等原因，徐達圍攻平江之初，成效並不顯著。為了進一步孤立平江城守敵，打擊張士誠的士氣，徐達又分兵攻取了平江附近的太倉等地，張士誠部下駐守崇明（今上海崇明縣）、嘉定（今上海嘉定區）、鬆江（今上海鬆江區）等地的守臣也紛紛歸降。就在此時，駐守無錫的張士誠麾下將軍莫天祐派出的聯係無錫與平江的奸細被徐達抓獲。徐達不但沒有把他當做奸細關起來或處以死刑，反而親自幫他解開了繩索，和他推心置腹地交談起來。徐達的誠意終於收到了效果，這名使者答應真心降服。徐達讓他繼續充當莫天祐和張士誠之間的信使，進一步掌握了張士誠的兵力虛實，從而也使得圍攻平江城的計劃更加完備。元至正二十七年八月，在徐達兵圍平江城長達九個月後，張士誠與外界的一切聯係幾乎全被切斷，內無糧草，外無援兵，幾次突圍又都慘遭失敗，已經到了山窮水盡的地步。而張士誠對徐達的勸降又心懷狐疑，不肯俯首就擒，徐達於是決定對平江城發起總攻。
九月初八，徐達親自督率將士攻克葑門，同時常遇春也率部攻破了閶門，直逼平江內城之下。張士誠坐鎮軍門，派遣樞密唐傑登城指揮戰鬥，唐傑深知不是徐達的對手，平江城勢必不保，率先舉兵投降，其他將士見狀也相繼投降。至傍晚時分，徐達部下各路將士已成功地突破了敵軍的防守，進入平江城內。張士誠兀自率兵巷戰，但其手下將士已無鬥誌，紛紛投降。張士誠見大勢已去，縱火焚死其妻兒，自己上吊自殺，被其部將解救，徐達將其押送應天。破城之日，徐達嚴格約束部下，立下軍令：“掠民財者死，毀民居者死，離營二十裏者死！”率軍入城，紀律嚴明，秋毫無犯，很受百姓的歡迎。就在平江城破、張士誠被俘後，原張士誠部下驍將、駐守無錫的莫天祐於元至正二十七年九月十四日率部投降。同年九月二十八日，徐達因功勳卓著封信國公，是此次封賞的最高爵位。