建安十年的三月，曹操頭風發作，一病不起，荀攸尋遍整個河北也沒有找到一個能為曹操治病的醫生，曹操更是怒極攻心，斬殺醫者數名，一時間河北杏林人人自危，逃者無數！其後，荀攸提議再找華佗，於是曹純帶領數百名虎豹騎，準備潛入許昌，秘密帶走華佗，可劉協似乎早已料到曹操會有此舉，不僅整個許昌戒嚴，杏林堂所以生員全部被下了禁足令，其中包括華佗、張仲景和董奉這三大神醫，適時徐州淮安地區正鬧瘟疫，杏林堂不能離開許昌趕到疫區救治，使得華佗等人心生不滿，因此杏林堂三百師生遊行示威，更爆出劉協不守諾言等橫幅，使得劉協大怒，立刻讓大軍將遊行隊伍驅散，同時將華佗、董奉、張仲景帶回禦書房審問！
禦書房內，劉協以一統江山，天下百姓的安寧為理由痛斥華佗不以大事為重，要知道這天下一天不定，死傷者又會是多少個淮安百姓？罵得華佗等人啞口無言，最後，劉協以讓杏林堂準備控製疫區的藥物，由軍隊將藥物送至淮安的辦法說服杏林堂，雙方各退一步，此事方才平息，其後劉協以《玉真錄》中的仙醫卷作為禮物贈送給杏林堂，以慰眾人之心！
建安十年的十一月，曹操終究耐不過頭風之苦，於洛陽行宮之內病逝，其位由曹丕繼任！
曹丕上位之後，立刻封疆稱帝，改國號為魏，追封曹操為魏武帝，此舉之狂妄轟動天下，同時也引來臣民議論，不過曹丕我行我素，其上位之後，加強農耕、協調政治，一係列的手段也頗為利落，原本整個河北還沉澱在曹操離開的悲痛之中，但曹丕的出現卻一下子振奮了河北人心！不過，曹操一死，終究影響了河北的氣勢，劉協自然不會放過這個機會，他不可能讓曹丕逐漸做大！
建安十一年的三月，劉協大起三軍，封郭嘉為左軍軍事，荀彧為右軍軍師，以討伐逆賊之名，大軍進攻河北，其以江東為突破口，令周瑜為江東大都督，率領太史慈，黃蓋，程普、韓當先後攻占曹操在江東的領地，四月，會稽、吳郡先後被攻破，周瑜馬不停蹄，兵出江東，於徐州彙合蕭大兵馬攻打袞州！
同一時間，劉協令益州嚴顏率領五萬大軍會合張魯三萬大軍以及西涼馬超的三萬大軍，合計十一萬人馬通過荊州，直逼洛陽，雙方僵持於虎牢關下！
許昌方麵，劉協親自領兵，率領郭嘉、賈詡、趙雲、黃忠、龐平、高順、童淵發兵五萬之眾直接攻破陳留，橫渡黃河，直取白馬！深入河北腹地！
河北方麵，曹丕在得到這些情報之後立刻調回一直追逐袁氏兄弟的司馬懿和張頜，要知道，自從樊城一戰，曹操痛失數名愛將，此時的河北已不複當初曹操在時的陣容，在武將方麵他所能依仗的也隻有李典、於禁、文醜、曹純、徐晃，而謀臣方麵，能夠真正獨擋一麵的也隻有荀攸和程昱，而這些人已經先後被派往虎牢關和袞州，所以劉協的突入，隻能令他調回張頜和司馬懿，比起曹操，曹丕對這二人還是分外看重的，一時間，河北上空烏雲密布，兩大勢力的角逐正依次拉開！
建安十一年的六月，周瑜率先打破沉靜，攻下袞州，誅殺曹休、夏侯恩，生擒徐晃！一路之上，勢如破竹！
同年七月，虎牢關下馬超便如同當初的戰神呂布，連敗李典、文醜、夏侯衝等人，使得虎牢關沒有大將再敢出戰，同年八月，以龐德為先鋒的益州、西涼的聯軍終於攻破虎牢關，兵逼洛陽，曹丕無奈，隻能遷往河內，然後轉折回太原！而聯軍卻是一路追擊而下！
九月，劉協大軍圍攻朝歌，司馬懿與張頜挺兵來救，雙方僵持不下，十月，劉協正在賬中商討軍情，卻忽有一自稱龐士元之人前來求見，劉協驚喜交集，當月，號有鳳雛之稱的龐統歸順劉協，封為中軍軍師！