比較效益研究的設計、實施和分析方法概述
學術探討
作者：廖星 謝雁鳴 田峰 申浩
[摘要] 比較效益研究（comparative effectiveness research，CER）被認為是一種可以提升醫療衛生研究質量的有力工具，該工具從策略層麵上有益降低醫療衛生成本。比較效益研究的提出仍然源自於“效力”和“效果”的研究問題。以往的效力研究總是在較為嚴格的控製條件下探索幹預措施是否有效，而現今的醫學研究除了探索有效之外，更關注針對誰有效，在哪一種情況下有效的效果問題。過去經典的效力研究常通過比較一種新幹預措施和安慰劑，來獲得其效力的評價。現今CER發展到對兩種或多種不同幹預措施進行直接對比，而且強調在盡可能接近臨床實際減少人為控製因素的情況下進行對比。該文通過對係列文獻和報告的歸納和總結，就如何設計、實施、分析CER，進行了分析和綜述，為以後中醫藥研究者開展類似研究提供參考。
[關鍵詞] 比較效益研究；中醫臨床研究；研究設計
1CER背景介紹
2009年8月，比較效益研究（comparative effectiveness research，CER）正式興起，當時美國以法案形式將CER寫入2009年《美國複蘇與再投資法案》，並計劃投入11億美元，專研CER。在美國總統奧巴馬簽署相應法案後，美國相關負責機構，如NIH，AHRQ， OS-DHHS立馬著手CER的研究計劃論證以及實施部署工作。同時法案指定IOM設立CER優先發展項目。於是在緊鑼密鼓的準備後，2010年初《病人保護和可負擔醫療法令》創立了可持續CER發展項目辦公室，即患者為中心的醫療結局研究所，旨在確立CER優先發展項目[1-2]，並促進CER研究方法[3]，強調以人為中心作為CER發起最為主要的目的。
根據美國幾家權威機構[4-6]對CER的定義可知，CER並不是一個完全新概念[7]，它涉及內容仍然是形成或綜合證據，為醫療實踐服務，CER涵蓋了所有預防、診斷、治療、監測、醫療保健等領域，並著重對不同幹預措施的利弊進行對比。直接對真實世界裏的各種醫療幹預措施進行對比，使用各種各樣的數據源和策略方法來發現幹預措施針對哪類人群有最大的利或弊。CER的目的在於幫助所有醫療相關人員，包括醫生、病人、決策者做出明智的決定，從而將醫療水平從個體和群體水平上進行提升[5]。CER有6個方麵的突出特征[5]： CER研究會直接從病人角度或者是大眾的醫療決策角度出發，為他們提供最為詳盡的臨床決策信息；CER研究在研究中會對至少2種不同的幹預方案或措施進行對比，每種方案或措施都有可能是臨床中“最好”的那個；CER研究會從群體和亞群兩個方麵對結果進行報告；CER研究會從利弊2個方麵來選擇那些對病人重要的結局進行測量；CER 研究會盡可能應用一切有利於醫療決策的各種方法和數據/信息源；CER研究所進行的場所一定是在幹預措施應用的真實臨床環境裏。定義和特征都充分說明了CER是以“病人個體”為決策中心的研究，病人的個體特征和個人偏好決定了對於不同幹預措施的選擇和決策。因此CER也被稱之為病人為中心的研究（patient-centered health research）[7]。
CER相關概念、產生的淵源、及其評價標準GRACE準則，筆者已在一係列相關CER文章中有所表述[8-9]。本文將在此基礎上對CER的設計和具體方法，作進一步的闡述。
2CER研究設計類型介紹
目前國際上許多醫學研究者認為CER可以成為提升醫療衛生體係質量的潛在有力工具[10]，而且從策略層麵上有益降低醫療衛生成本[11-12]。而就CER本身來說，其“評價真實世界治療措施”的理念可以溯源到醫學史上那個最早的著名試驗，即對壞血病各種可能的治療措施進行比較[13]。那麼，到底什麼樣的研究可以被稱之為比較效益研究？如何判斷某一研究是否屬於CER，目前尚無嚴格定論，還取決於研究者、評審者以及雜誌編輯的觀點[14]。近期有一篇綜述在國際醫學研究領域裏具有高影響因子的6大醫學雜誌上，檢索2008年6月1日至2009年9月30日相關328篇文章，從中遴選出104篇CER研究文獻進行分析[15]。其遴選依據是：將那些和現有陽性幹預措施對比的研究歸為CER，而那些涉及到新藥研究或者是非陽性對照的歸為非CER研究。該研究認為在已發表的研究中，約有1/3的藥物評價研究是CER。其納入的研究類型主要有：隨機臨床試驗、觀察性研究、Meta分析；具體類型有：隨機對照試驗，病例對照試驗，隊列研究和Meta分析。對於那些係統綜述、前後對照研究，以及一些沒有納入真實病人的模型研究都被排除在外。另一綜述報道[16]則排除那些和安慰劑以及常規治療對照的研究，根據相關研究者和臨床專家的個體訪談從2個大型臨床試驗注冊數據庫（Clinicaltrials.gov 和Health Services Research Projects in Progress， HSRProj）中分辨出689個美國在研的CER研究，即3大類研究：頭對頭臨床試驗（head-to-head trials），觀察性研究（observational studies），綜合類研究和模型類研究（syntheses and modeling）。美國退伍軍人事務部（veterans affairs）的醫學研究人員在其報道的文章中[14]總結了他們所認為的CER研究類型，包括：隨機對照研究、觀察性研究、數據庫係統的研究、係統綜述以及二次研究中的模型研究。也有學者通過調查和定性研究發現[17]，目前大家較為公認的CER主要集中在5種類型：頭對頭試驗（head to head trials）：如實用型（pragmatic）試驗；觀察性研究：如注冊登記研究（registry）；前瞻性隊列研究；數據庫類研究；綜合合成性研究，如係統綜述和建模。此外，也有一些國際知名大型藥廠（如默克製藥公司）研究者報告[18]中提到他們眼中的CER：隨機臨床試驗來可以好地進行效果（effectiveness）研究，比如開展大樣本的實用型臨床試驗，如觀察性數據庫或者是注冊登記研究；觀察性研究，如回顧性觀察研究，隊列，病例對照，病例-隊列研究，前瞻性觀察研究，如注冊登記研究。生態研究（ecological studies）等。除此之外，還提到了近期CER方法學上的一些新趨勢，如注重以病人為中心的結局研究，簡化的數據庫分析研究，係統綜述和Meta分析，試驗模擬研究（trial simulations），自適應隨機對照試驗（adaptive randomized controlled trials）。此外，還有美聯邦CER協調理事會在其2009年向美國總統和國會提交的一份報告[19]中分析了過去所做的CER研究，其歸類中以下研究被視為CER：主要有兩大類，原始研究和二次研究。原始研究包括隨機對照試驗，實用型對照研究（practical/pragmatic controlled trial），非隨機對照研究，前瞻性/注冊登記式的觀察性研究（natural experiment），回顧式的觀察性研究；二次研究主要有係統綜述、meta分析、數學統計模型等。
2011年3月，美國AHRQ公布的CER方法學指導[20]，以及美國醫學雜誌Medical Care分別於2007和2010年專刊出版了關於CER方法介紹以及討論的相關文章[21-22]。兩者對CER的研究設計類型提到了如下種類：隨機化類研究、實效型（效果型）研究、基於實踐的研究（practice-based studies）、注冊登記式研究。資料收集方法主要有：電子化的，基於計算機或網絡平台的，基於硬件的，EMRs，分布式數據網絡，管理機構的數據或者是基於病人報告的原始數據。以及這些方法的聯合使用。統計方法有：傾向性評分，貝葉斯分析技術（Bayesian techniques），混雜，數據缺失等分析方法。而美國醫學技術政策中心（CMTP）則提出CER研究應該涵蓋以下內容[22-23]：對現有研究進行係統綜述；進行相關成本有無的決策模型研究；對現有臨床或管理部門的數據進行回顧性分析；進行相關前瞻性的非實驗類研究，包括注冊登記研究。進行實驗類研究，包括隨機對照試驗；必須權衡內部效度、可行性、推廣性、成本和時間之間的關係；研究問題和決策者會影響到最佳實踐；實驗類研究在CER研究中有重要作用，因此必須提升其設計和實施的水平；非實驗類研究有很大的發展前景，特別是觀察性研究中應用相關分析方法和工具以提升混雜因素分析水平時。