芳香開竅中藥對血腦屏障通透性的調節作用及其機製研究進展
綜述
作者：王利蘋 奉建芳 胡凱莉
[摘要]血腦屏障的天然屏障作用，在保護腦組織的同時也限製了眾多藥物的入腦轉運。芳香開竅類中藥能夠開竅醒腦、調節血腦屏障通透性，體現出引藥上行和腦保護的特性。該文以常見芳香開竅中藥冰片、麝香、蘇合香、安息香和石菖蒲為代表，綜述了近年來芳香開竅中藥對血腦屏障通透性調節作用的研究進展，並對其調節機製進行了探討。此外，結合近年來芳香開竅中藥在現代製劑中的應用，筆者認為後續研究應拓寬此類中藥的應用，將其芳香開竅的特性與現代藥劑學的新劑型、新技術相結合，為腦部疾病的治療提供新的思路與方法。
[關鍵詞]芳香開竅中藥；血腦屏障；冰片；麝香；蘇合香；安息香；石菖蒲
血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）是血液與腦組織之間的一道天然屏障，是機體保持腦內環境穩定的重要結構基礎和生理機製。BBB可以通過調節血液和腦組織之間的物質交換阻止有害物質入腦，但同時也限製了許多藥物的腦內轉運，使藥物在腦內難以達到適宜的濃度而不能滿足腦部疾病治療的要求。
中醫學認為：“心藏神、主神明、主血脈”，“心竅通則神明有主，神誌清醒”。凡以開竅醒神為主要功效，常用於治療閉證神昏的藥物，稱開竅藥，又因其大多具有芳香、辛香之氣，故稱為芳香開竅藥。該類藥：“芳香之性走竄”，易透過BBB；引藥上行，能促進藥物跨過BBB入腦，增加藥物在腦內的濃度[1]；且具有腦保護功能。本文以常見芳香開竅中藥冰片、麝香、蘇合香、安息香和石菖蒲為代表，綜述了近年來芳香開竅中藥對BBB通透性的調節作用及其機製的研究進展。
1 芳香開竅中藥對BBB通透性的影響
1.1 冰片
冰片（borneol）是龍腦香科植物龍腦香Dipterocarpus tubinatus Gaertn.f. 的樹脂和揮發油加工品提取獲得的結晶。冰片最早見於《名醫別錄》，稱為龍腦香，其別稱有龍腦、冰片腦、梅花腦、天然冰片、梅片等，屬芳香開竅類藥物，其性微寒、味辛苦，歸心、肺、脾經。中醫謂其作用特點為“獨行則勢弱，佐使則有功”。《本草綱目》記載冰片能“通諸竅，散鬱火”。
1.1.1 本身易透過BBB
冰片相對分子質量為154.24，是一種小分子脂溶性單萜類物質。梁美榮等[2]發現大鼠在灌服冰片5 min後，腦內冰片的濃度即與血清中相同，質量分數達到 10 μg·g-1。李偉榮等[3-4]給小鼠灌胃天然冰片5 min後即在腦內測得冰片，60 min後濃度達到峰值。證實冰片極易透過BBB，其腦內濃度與血清濃度有較高的比值。
1.1.2 能夠引藥上行，促進藥物透過BBB
冰片不僅本身能透過BBB，還可與其他藥物合用，促進藥物經不同途徑給藥後的入腦量。
1.1.2.1 注射 冰片與亞砷酸[5]、尼莫司汀[6]、克林黴素[7]、舒絡[8]、甲氨蝶呤[9]、頭孢曲鬆[10]、梔子苷[11]、尼莫地平[12]等藥物合用，能夠促進這些藥物經注射給藥跨BBB入腦，提高它們在腦組織的含量。此外，以冰片修飾脂質體、固體脂質納米粒後靜脈給藥，也能實現對包載藥物的“引藥上行”作用。
高晨等[9]研究表明，大耳白兔灌胃給予冰片可以顯著提高隨後經耳緣靜脈注射的甲氨蝶呤在腦脊液中的Cmax，AUC0-t和AUC0-∞，使甲氨蝶呤的BBB透過率提高了82.1%；證實冰片可以促進甲氨蝶呤透過BBB，增加其在腦脊液中的濃度。喻斌等[11]通過大鼠灌服冰片不同間隔時間後尾靜脈注射梔子苷，考察冰片處理對大鼠梔子苷腦內濃度的影響；發現冰片處理後可提高梔子苷腦內的Cmax和AUC，延長MRT，縮短tmax，其中間隔15 min 組對梔子苷腦內相對生物利用度和腦靶向指數的提高作用最明顯；證實冰片處理後可提高梔子苷入腦量和入腦速度，且冰片灌胃15 min 後BBB開放最明顯。
吳紅兵等[13]製備了10%冰片修飾的齊多夫定棕櫚酸酯脂質體，小鼠尾靜脈注射後，與溶液劑相比，腦內齊多夫定的絕對攝取量由普通脂質體組的1.43倍增加到冰片修飾組的1.96倍（P[14]。
1.1.2.2 口服 冰片合用口服藥物，亦可促進藥物入腦。吳雪等[15]考察了冰片對灌服羥基紅花黃色素A（HSYA）透過BBB的影響；結果表明，HSYA配伍冰片後，AUC腦/AUC血顯著升高（P[16]在複方舒鬱健腦方加入冰片後灌胃給予小鼠，發現小鼠腦組織中酸棗仁皂苷A含量有顯著的提高，證實冰片能夠促進複方舒鬱健腦方中活性成分透過BBB。Zhang等[17]將抑肽酶修飾的石杉堿甲納米粒與冰片合用後，納米粒被腦毛細血管內皮細胞攝入量及入腦量明顯增加，石杉堿甲的藥效作用也明顯增強。冰片口服也能促進天麻苷的入腦量，增加天麻苷在腦部的生物利用度[18]。
1.1.2.3 鼻腔給藥 藥物經不同給藥途徑進入腦內的量不同[19]，鼻腔給藥本身可以提高藥物的入腦量，這是因為藥物經鼻吸收入腦的途徑有2種：一是經嗅黏膜吸收後直接入腦，二是經呼吸區黏膜吸收進入體循環後再經BBB轉運入腦[20]。藥物與冰片合用經鼻腔給藥，還可進一步促進藥物的經鼻入腦轉運。劉煜德等[21]探討了冰片對川芎嗪經鼻腔給藥吸收入腦的影響，結果表明，芎冰噴霧劑組較川芎噴霧劑組中的川芎嗪能更迅速的入腦並達到更高的峰濃度；與芎冰灌胃劑組相比，芎冰噴霧劑組的吸收、分布和消除都更迅速。Lu等[22]將京尼平苷與冰片合用，鼻腔給予大鼠後發現合成冰片和天然冰片均能增加京尼平苷在腦部的吸收。
1.1.3 降低BBB通透性體現腦保護作用
在生理狀態下，冰片通常具有提高BBB通透性的作用，而在病理狀態下，冰片則可通過降低BBB通透性體現出一定的腦保護作用。劉亞敏、夏鑫華等[23-24]證實冰片可以顯著性降低局灶性缺血再灌注大鼠腦內的伊文思藍（Evans blue，EB）含量。
1.2 麝香
麝香為麝科動物林麝Moschus berezovskii Flerov、馬麝M. sifanicus Przewalski 或原麝M. moschiferus Linnaeus 成熟雄體香囊中的幹燥分泌物。麝香首載於《神農本草經》，其“香芳烈，為通關利竅之上藥”（《本草經疏》），“通關透竅，上達肌膚，內入骨髓，與龍腦相同，而香竄又過之”（《醫學入門》）。麝香性辛、溫，味苦，歸心、脾經，能夠開竅醒神，用於各種閉證神昏。
1.2.1 本身可透過BBB，具有腦保護作用
陳文塏等[25]發現麝香的主要有效成分麝香酮經尾靜脈注入大鼠體內5 min後，腦中濃度已達到峰值，表明麝香酮能夠通過BBB進入腦組織，並有相當濃度的分布。且與其他主要髒器相比，麝香酮在腦中較為穩定、代謝慢，說明麝香酮對腦具有一種特殊的親和性，能夠醒腦開竅、歸經入腦。此外，在病理狀態下，麝香也表現出一定的腦保護作用，能對抗腦缺血後腦水腫、BBB通透性加大、腦體比值和腦組織含水量增加、病理組織改變等病理性損傷[26]。
1.2.2 調節藥物的BBB通透性
與冰片類似，在生理病理不同狀態下，麝香對藥物透過BBB的作用不同。倪彩霞等[27]發現，麝香全藥與麝香石油醚提取部位對小鼠生理狀態下的BBB具有一定的開放效應，能顯著提高正常小鼠腦組織中的伊文思藍EB含量。而對於小鼠缺血再灌注損傷模型，尾靜脈注射EB，顯示麝香全藥與麝香石油醚提取部位均能顯著性降低小鼠腦組織中EB的含量，表明麝香能夠對抗不完全缺血再灌注損傷模型小鼠BBB通透性的異常升高，表現出病理狀態下BBB功能的保護作用[28]。
1.3 蘇合香
蘇合香是由金縷梅科植物蘇合香樹Liquidambar orientalis Mill.的樹幹滲出的香樹脂經加工精製而成。蘇合香“走竄，通竅開鬱，辟一切不正之氣”（《本草備要》），“氣香竄，能通諸竅髒腑”（《本草綱目》）。蘇合香辛、溫，歸心、脾經，可開竅醒神，辟穢，用於中風痰厥、猝然昏倒、驚癇等。出自《太平惠民和劑局方》的蘇合香丸是中醫芳香開竅的著名溫開方。臨床常用於治療腦血管意外、腦震蕩等病所致突然昏厥。
蘇合香多配伍使用，關於其促進藥物透過BBB的研究不多。劉萍等[29]觀察中藥蘇合香對聯用藥舒必利口服給藥後對血中與腦內舒必利濃度的影響，結果表明，大鼠連續口服給藥1周後舒必利合用蘇合香組的大鼠腦中和血中舒必利濃度明顯高於單用舒必利組，與單用舒必利組相比，舒必利與蘇合香合用組的舒必利腦濃度上升39%；說明蘇合香能夠增加BBB的通透性，促進舒必利透過BBB。
1.4 安息香
安息香為安息香科植物白花樹Styrax tonkinensis（Pierre） Craib ex Hart.、安息香樹S. benzoin Dryand.或蘇門答臘安息香樹S. paralleloneurum Perkins.的樹脂；《本草經疏》記載：“安息香，氣平而芬香，性無毒氣厚味薄，陽也。入手少陰經，少陰主藏神，神昏則邪惡鬼氣易侵，芬香通神明而辟諸邪，故能主鬼症惡氣也。”安息香味辛、苦，性溫，歸心、脾經；具有開竅清神、行氣活血、止痛的功效；用於治療中風痰厥、氣鬱暴厥、中惡昏迷等。
安息香能夠迅速進入血液，並能通過BBB進入大腦[30]。與麝香相似，在生理和病理狀態下，蘇合香對BBB的通透性具有不同調節作用。對小鼠，安息香全藥組能顯著提高正常小鼠腦內 EB 含量（P[27]，說明安息香不僅能夠提高正常小鼠BBB的通透性、還能降低病理狀態下BBB的通透性、保護腦組織。
1.5 石菖蒲
石菖蒲Tatarinow Sweetflag Rhizome為天南星科多年生草本植物石菖蒲Acorus tatarinowii Schott 的幹燥根莖，始載於《神農本草經》，味苦、微辛，性溫，具芳香之氣，行散之力較強。
方永奇等[31]發現石菖蒲揮發油中順式甲基異丁香酚、欖香素、β-細辛醚、α-細辛醚4個成分能夠進入腦組織。吳雪等[15，32]發現石菖蒲水提液能顯著提高HSYA、葛根素和川芎嗪等藥物的AUC腦/AUC血。說明石菖蒲能夠有效提高BBB的通透性，促進藥物透過BBB進入腦組織。
綜合芳香開竅類中藥冰片、麝香、蘇合香、安息香及石菖蒲對BBB通透性的影響，可知此類藥物主要在3個層次調節BBB的通透性：①本身可自由通過BBB，發揮芳香開竅作用的成分主要為脂溶性、相對分子質量小的成分，容易跨過BBB進入腦組織；②生理狀態下與其他藥物合用，引藥上行，促進其他藥物跨BBB入腦；③病理狀態下降低BBB的通透性，表現出對腦組織的保護作用。
2 芳香開竅中藥調節BBB通透性的機製
BBB通透性的變化受多種因素的影響。近年來關於芳香開竅類中藥影響BBB通透性機製的研究主要集中在以下幾個方麵。
2.1 影響神經遞質及其受體
冰片可以通過影響5-羥色胺（5-HT）等神經遞質而調節BBB通透性。①影響5-HT，王剛等[33]研究了合成冰片影響BBB促進槲皮素入腦的情況，加入了5-HT抑製劑後，腦組織中槲皮素的含量顯著下降；②影響氨基酸類遞質，天然冰片能夠在生理和病理條件下影響小鼠腦內氨基酸類神經遞質的含量[34-35]；王道剛研究指出[36]，冰片可以降低水合氯醛麻醉大鼠海馬GABA的表達、增加β-內啡肽（β-EP）的表達，是冰片“開竅”的可能作用機製。