脂肪酸合成酶抑製劑及其抗腫瘤作用研究進展
綜述
作者：陳一婧 張厚德
[摘要] 研究發現脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）是一種可能的癌基因，在一般正常組織中表達較低，但在多種惡性腫瘤中表達較高，且FAS的高表達與腫瘤的發生、發展以及預後密切相關。近年來大量研究表明，FAS抑製劑具有明顯的抗腫瘤作用，其機製與誘導腫瘤細胞凋亡、抑製腫瘤細胞增殖、抑製腫瘤侵襲及轉移等有關，同時FAS抑製劑也具有增敏化療藥物的作用。本文對近年來FAS抑製劑抗腫瘤作用機製進行綜述，對其抗腫瘤作用的研究方向進行展望。
[關鍵詞] 脂肪酸合成酶抑製劑；奧利司他；抗腫瘤作用
[中圖分類號] R977.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）15-0152-04
[Abstract] It has been proved that FAS is a potent oncogene. Its expression and activity is normal in most of the non-neoplastic cells， but it is over-expressed and associated with poor prognosis in several human malignancies. Recent studies show that FAS inhibitor can induce significant anti-tumor effect. It reduces cell proliferation， enhances apoptosis， inhibits tumor invasion and metastasis， while it is also an chemosensitization for other chemotherapy drugs. In this paper， the anti-tumor mechanism of FAS inhibitors is reviewed to prospect the research direction of its anti-tumor effect.
[Key words] Fatty acid synthase inhibitor； Orlistat； Anti-tumor effect
脂肪酸合成酶在哺乳動物細胞內以含7個功能域的單鏈多功能酶的形式存在，是一個同型二聚體，分子量約273kDa[1]，這種胞質酶在還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）的存在下催化乙酰輔酶A和丙二酰基輔酶A合成16碳棕櫚酸反應，在調節脂肪酸鏈長度中起著至關重要的作用。其不僅是脂肪酸合成中的關鍵酶，也在胚胎發育、肥胖和癌症生物學中具有重要的功能[2]。正常情況下，FAS在脂肪生成的組織如肝髒、哺乳期乳腺、胎肺以及脂肪組織中表達較高，而在其他大多數細胞中表達較低。近年來研究發現[3]，FAS驅動的脂肪合成具有致瘤性，在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、軟組織肉瘤等多種惡性腫瘤中都具有過度表達，這種高表達與腫瘤的發生、發展、病變級別、惡性程度及預後等相關[4]。
因此，通過選擇性抑製FAS從而減少惡性腫瘤細胞生存成為腫瘤診治的一種新思路，目前在這方麵已經開展了大量的實驗研究，且取得一定成果。
淺藍菌素是最早應用於抗腫瘤研究的FAS抑製劑，Loftus TM等在淺藍菌素基礎上合成小分子化合物C75，研究發現對腫瘤發生、發展確有抑製作用，但是同時具有反應不可逆性、低特異性、高度化學反應性、對細胞正常活動的幹預以及毒性作用等[5]，限製了其作為抑製FAS的靶向化療藥物應用於臨床。近年來，對另一種新型FAS抑製劑——奧利司他（四氫利普司他汀，tetrahydrolipstatin）的研究日益增多。奧利司他是脂抑素利普司他汀（lipstatin）的氫化衍生物，具有更加穩定的結構，是近年來較為熱點的抗肥胖藥物。臨床應用廣泛，安全性較佳，主要在胃腸道內抑製胃內及胰腺的脂肪酶發揮減肥作用[6]，而最新發現其能夠與FAS的硫酯酶（thioesterase，TE）功能域的相互作用對FAS產生抑製。研究發現[2]奧利司他同樣能夠抑製體內外腫瘤發生發展及其侵襲行為。現以奧利司他為重點，就近年來的研究結果介紹其作用機製。
1 誘導腫瘤細胞凋亡
細胞凋亡是一種程序性死亡（programmed cell death，PCD），其失效可以導致多種癌症的發生。奧利司他在多種細胞株中都表現出誘導腫瘤細胞凋亡的能力。
1.1 活化細胞凋亡信號傳導通路
細胞凋亡主要有兩條途徑，一條是通過線粒體釋放的凋亡酶激活因子激活半胱天冬酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase），另一條是通過細胞外信號直接激活細胞內的caspase，這些活化的caspase可降解細胞內的重要蛋白從而引起細胞凋亡。Zecchin KG等[7，8]通過研究發現FAS抑製劑淺藍菌素及奧利司他均通過線粒體途徑參與誘導的黑素瘤B16-F10細胞凋亡，機製主要與促進細胞色素C釋放和caspase-9、caspase-3激活等有關。Chuang HY等[9]發現奧利司他在人類結直腸癌HT-29/tk-luc細胞中通過caspase-3的活化引發細胞凋亡； Knowles LM等[10]在乳癌MDA-MB-435、MCF-7細胞及前列腺癌LNCaP、PC-3細胞中，FASN基因敲除或用奧利司他抑製FAS均致caspase-8介導的腫瘤細胞凋亡[10]。綜上，FAS抑製劑在不同腫瘤細胞中通過不同途徑誘導凋亡。
1.2 調控基因及相關蛋白
細胞凋亡受許多基因所調控，參與凋亡調控的基因主要分為促凋亡及抑凋亡兩大類，研究較多的包括Bcl-2家族、p53、Fas/APO-1等。同時，FAS在多種腫瘤中高表達，而FAS抑製劑能夠調節細胞FAS表達及活性，進而影響其他蛋白表達。Kant S等[11]研究發現奧利司他能抑製T細胞淋巴瘤細胞中HSP-70和Bcl-2表達，上調p53、Caspase-3、CAD蛋白以及PUMA基因等，細胞出現活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成的改變、細胞素平衡的轉變和一係列細胞生存調節分子的表達調節，最終促進腫瘤細胞凋亡。Gelebart P等[12]發現敲除FAS基因能明顯減少套細胞淋巴瘤細胞（mantle cell lymphoma，MCL）生長，伴有CCND1水平明顯降低，在奧利司他處理的MCL細胞中，凋亡機製與下調β鏈蛋白表達有關[12]。
1.3 其他
Zecchin KG等[7]發現在黑素瘤B16-F10細胞中，淺藍菌素及奧利司他處理的細胞在凋亡前均可觀察到Ca+水平的升高，而隻有奧利司他處理的細胞在凋亡前可以觀察到ROS的生成增加。Knowles LM等[10]證實FAS抑製引起的細胞凋亡反應通過的是DDIT4上調的mTOR途徑作用。Dowling S[10]觀察到在胃癌NUGC-3細胞中，通過控製外源脂肪供給並以奧利司他抑製FAS，細胞對於凋亡活化具有更好的敏感性，細胞死亡增加，且無論是奧利司他本身，或是通過控製細胞生長微環境，均未明顯影響牛晶狀體上皮細胞的生長。這些研究提示我們[13]，腫瘤細胞生長的微環境，包括離子水平、ROS生成等對於細胞凋亡具有顯著的作用，而脂肪酸合成酶抑製劑可以通過直接影響這種微環境，或是人為幹預藥物作用時的微環境，在促進腫瘤細胞凋亡的同時，減少對於正常細胞的傷害。因此，進一步研究脂肪酸合成酶抑製劑與腫瘤細胞生長微環境的相互作用及其機製，對於設計新的抗腫瘤化療方案有著重要的提示作用。
2 抑製腫瘤細胞增殖
惡性腫瘤細胞分裂速率加快，不受限製地生長是其特點之一，它們不受胞間接觸抑製所影響，且對於生長因子需求較低，因此，控製腫瘤細胞代謝、抑製細胞增殖成為抗腫瘤藥物的研究重點之一。
2.1 影響細胞新陳代謝