梅文鼎自幼聰穎，兒時隨父並塾師羅王賓仰觀天象，就能了解運旋大意。9歲熟五經，通史事，有“神童”之譽。14歲入縣學，15歲補博士弟子員，以後屢應鄉試不第。
27歲師從竹冠道長倪觀湖學習天文曆法，並將學習心得寫成《曆學駢技》2卷，以後又廣搜天文、數學方麵的各種中、西算書，倪觀湖認為他“智過於師”。
梅文鼎42歲時，在金陵購得明版《崇禎曆書》一部分，同時抄得波蘭教士穆尼閣的《天步真原》等書，從此開始係統鑽研當時傳入的西方天文、數學知識。
為開闊眼界，50歲的梅文鼎到人文薈萃的北京尋師訪友，結交名流，獲讀曆算大師王錫闡所著《圓解》、《測食》和其他曆算專著，並對其所定“大統法”和“三辰儀晷”進行研究和討論，寫成《王寅旭書補注》。
1689年，梅文鼎奉明史館諸公之召到了北京，他廣交學者名流，努力開闊視野。他關於曆算的宏論，使“史局服其精核”，一時名聲大振。
隨即應理學名臣李光地之邀，將其研習天文曆法心得以問答形式撰成一書，取名《曆學疑問》。
後來康熙帝讀到李光地進呈的《曆學疑問》，對書中觀點非常欣賞。康熙帝於南巡途中，在德州運河舟中3次召見梅文鼎，深感梅文鼎學識淵博，稱讚他為“科技宗師”。
梅文鼎作為當時“世界三大科學家”之一，畢生都在追求數學事業。他在傳統數學研究方麵著述豐厚，成就巨大；對當時傳進來的西方數學，進行了全麵的、係統的整理和會通工作，並且有所創造。
在傳統數學研究方麵，梅文鼎比較係統地整理和研究了一次方程組解法，勾股形解法以及求高次冪正根的方法。
在《方程論》中，梅文鼎糾正了當時一些流行著作的錯誤；對係數為分數的一次方程組提出新的解法。他又最先對數學進行分類，把傳統數學分為算法和量法。
在《勾股舉隅》中，對於已知勾、股、弦、勾股和及勾股積等十四事中任意兩事可求解勾股形，梅文鼎舉出若幹例題來說明這種算法。他提出了勾股定理的三種新證法，並獨立發現“理分中未線”。
在《少廣拾遺》中，梅文鼎依據二項定理係數表，舉例說明求平方、立方至十二乘方的正根的方法，雖未能恢複和發展增乘開方法，但已使明代逐漸消失的求高次冪正根的方法重新發展起來。其中也闡發“楊輝三角形”。
《古今曆法通考》是我國第一部曆學史。
《交食管見》、《交食蒙求》等，提出了更加準確的交食預報方法。
《平三角舉要》、《弧三角舉要》等，是我國最早的三角學和球麵三角學專著。
《環中黍尺》五卷，論述球麵三角形解法，並將此法應用於天文學，解答有關天球赤道、黃道的問題。
梅文鼎還做了大量拾遺補闕、匡正謬誤工作，如著《庚午元曆考》匡正《元史》、《誌》之訛；著《交食圖法訂誤》糾正楊光先《日食圖》之誤。著《回文法補注》、《西域天文書補注》、《渾蓋通憲圖說訂補》、《七政草補注》等30餘種。
在對西方數學的整理、會通過程中，梅文鼎也頗多創造。
《筆算》是介紹李之藻和利瑪竇合作翻譯的西方算術譯著《同文算指》的算法。《籌算》是介紹納皮爾算籌的計算，《度算釋例》是介紹伽利略比例規的算法。
在這之中，他根據我國書寫的特點和傳統的習慣，他把《同文算指》的橫式算式改為直式，把直式的納皮爾算籌改為橫式。
除了介紹伽利略比例規的算法，他還改正了意大利天主教耶穌會傳教士羅雅穀在其《比例規解》中的訛誤。
梅文鼎在《幾何補編》中證明了除六麵體外的其他四種多麵體的體積和內切球半徑的公式，糾正了《測量全義》計算二十麵體體積的錯誤。
他還研究了許多複雜的有關正多麵體的作圖問題，例如在一個正六麵體內做一個正二十麵體，使其12個頂點都在六麵體的6個麵上。
對於《幾何原本》，梅文鼎認為此書“以點線麵體為測量之資，製器作圖頗為精密”，但“篇目既多，而取徑紆回，波瀾闊遠，枝葉扶疏，讀者每難卒業”。因此他用傳統的勾股算法進行會通，證明了《幾何原本》卷2、卷3、卷4、卷6中15個定理。
梅文鼎的《塹堵測量》是用勾股算法會通球麵直角三角形的邊角關係公式，《環中黍尺》是用直角射影的方法證明球麵三角學的餘弦定理。結合球麵三角計算的需要，他在《環中黍尺》中還用幾何方法證明平麵三角學的積化和差公式。
數學巨著《中西數學通》，幾乎總括了當時世界數學的全部知識，達到當時我國數學研究的最高水平。
《仰觀儀式》，將我國固有星圖與西方傳入的星圖相互比較，把我國星圖有名而外國無名的星，都一一注明，並列出我國古代二十八宿與近代星座對照表。