他十分精確地規定了物理化學的任務：“物理化學是這樣一門科學，它根據物理學原理和化學實驗來解釋各種混合物化學作用後的變化。它也可以稱做化學哲學。”
他在1752年至1754年間為科學院的大學生講授物理化學課。此後俄國直到1865年，凱托夫教授才在哈爾科夫大學第一次在世界上開設物理化學課。這樣，羅蒙諾索夫在建立物理化學方麵超出了自己的時代100多年。
羅蒙諾索夫在大膽地建立新的物理研究方法的同時，還在自己的物理化學研究中成功地利用了顯微鏡進行觀察。例如，他借助於顯微鏡觀察了鐵絲怎樣溶解於硝酸之中。
在物理化學實驗課裏，羅蒙諾索夫建議：“把光學、磁學和電學實驗……都加到化學實驗之內，因為化學實驗將和物理實驗結合在一起，說明特殊的反應。”
羅蒙諾索夫擬訂了一個廣泛的物理化學研究計劃：
1.固體和液體在各種溫度條件下的比重。
2.固體和液體的內聚現象：滴液的內聚力，試驗固體對斷麵、對緊壓的內聚力，在石上細擦固體，試驗其內聚力。
3.鹽類、金屬以及各種混合物結晶的形狀。
4.顯微鏡觀察：①運動，②粒子。
5.在蒸煮器中的蒸發作用：①溶液，②揮發性物質。
6.溫度測定：①利用溫度計，②利用高溫計。
7.研末：①在水中，②在酒精中，③在油中。
8.速度：①液化，②沸騰，③凝結，④結晶，⑤溶解，⑥萃取，⑦汞齊化，⑧升體，⑨蒸餾，⑩燃燒。
9.導熱：①在同類物體之間，②在不同物體之間。
10.真空中的實驗。
11.重量及溶液與混合物的重量關係和變化。
這是多麼深刻、多麼全麵的研究計劃！
毫無疑問，我們有充分理由認為羅蒙諾索夫是物理化學的創始人。
在當時，各種物體在燃燒或煆燒時所發生的過程引起了各國化學家的注意。英國化學家波義耳通過實驗得出：物質在燃燒後重量有所增加。羅蒙諾索夫實驗證明：如果不讓外麵的空氣進入，燃燒過的金屬的重量與原來的重量相等。進而提出了物質守恒說，他認為：“一些物體所失去的東西，就是另一些物體所增加的東西。一個地方減少一些物質，另一個地方就會增加一些物質。”他解釋鹽在水中溶解而水冷卻時寫道：當某種物體加速另一種物體的運動時，那麼，前者要將其一部分運動傳導給後者。但這恰恰隻是它本身所失去的那一部分運動。因此，當一部分鹽的旋轉運動時，就失去自己的一部分旋轉運動。這就是羅蒙諾索夫發現的物質運動守恒定律。
這時期，羅蒙諾索夫還花費大量的時間來研究電學，進行了大量的電學實驗，直到和他一起研究雷電的利赫曼教授電死。1753年10月25日，羅蒙諾索夫在科學院作了《關於雷電力產生的大氣現象的講話》。在這篇講話中，他最先在科學中注意到地球大氣中存在著垂直氣流，以及它們在自然界各種現象中的作用。
羅蒙諾索夫利用冷空氣的垂直下降來解釋有時在冬季解凍後突然來到的寒冷。他對於各種溫度條件下的大氣密度做了許多次測量，打算在實驗中證明這些氣流的存在。直到19世紀末年，才重新有人提出存在垂直大氣流的想法，並在實驗中加以證明。上升的大氣流的存在目前已為眾所周知；滑翔機飛行員在飛行時所利用的正是這些氣流。
羅蒙諾索夫用垂直氣流在流動時所發的摩擦來解釋大氣電的產生。和羅蒙諾索夫相近的大氣電產生的理論直到1929年才發展起來。
羅蒙諾索夫的氣象學著作和對大氣電的研究有密切聯係。作為氣象學家，羅蒙諾索夫也超過了他同時代人一個世紀。他最早在世界上建立了一個帶有氣象自動記錄儀器的觀測台。他的觀測結果發表在《科學院月刊》裏。羅蒙諾索夫的氣象自動記錄儀器中，特別有趣的是測定風速和風向的儀器——風速計。這種儀器第一次在氣象學史中利用葉輸來測量風速。在羅蒙諾索夫的風速器裏，按照風的速度而有數量多少不等的水銀被注入專門的容器內，根據容器中的水銀數量，就可以把風速和風向記錄下來。
羅蒙諾索夫希望擴大氣象觀測的範圍，他在1754年的科學院會議上“展出了他發明的命名為飛行器的機器，這種機器借助於一種依靠上著的鍾表發條而向四周水平地轉動的葉片來壓縮空氣，使之上升到大氣上層，以便利用氣象儀器來研究上層空氣的情況。”很明顯，這就是直升機，遺憾的是，羅蒙諾索夫未能把上述實驗進行到底。
羅蒙諾索夫還製成了“萬能氣壓表”，留下了大量的觀測記錄，直到200年後，世界上才有人發明和使用這種儀器。
在這個時期，羅蒙諾索夫還對光學發生了濃厚的興趣，他向科學院提出了《論點燃的聚光器》一文，這篇論文除了獨創性地解決問題之外，還表現了他對當時光學文獻的豐富知識。這篇作品所敘述的儀器是由幾麵鏡子和聚光玻璃組成的，這些東西要排列得足以使太陽光集中於一點，點燃可燃的物質。
羅蒙諾索夫在自己的實驗室內創造出數十種完全新式的光學儀器。1756年，羅蒙諾索夫在科學院展出了他所發明的用於“夜間辨識峭壁和船隻”的望遠鏡。現在，船隻為了在夜間觀察、高射炮為了看清目標在夜間射擊，都應用了200多年前羅蒙諾索夫最先製造出來的儀器。
由於對地理研究，特別是對海洋探險感興趣，羅蒙諾索夫設計了各種為航海所必需的光學儀器。
在這個領域內，羅蒙諾索夫的天才也在研究簡易的、獨出心裁的、在大海上測定方向的新式儀器和方法方麵表現出來。在完成這些工作時，他必須從事天文研究。
1761年5月26日，全世界的科學家懷著極大的興趣觀察了非常罕見的天文現象。金星沿著位於太陽和地球軌道之間的軌道運行著。在這一天，金星應當穿過聯係著太陽和地球的線路，因此，它的能看得到的運行似乎是在太陽視麵的背景上進行的。我們所以看得見金星，由於金星反射了照在它上麵的太陽光，因而當它以太陽為背景運行時，它應當是一個不大的暗淡的圓圈。像這樣的行星通過是非常罕見的，下一次將在2004年。
這一現象引起了天文學家很大的興趣，聖彼得堡科學院組織了專門的觀察隊。羅蒙諾索夫在觀察金星通過時提出：當金星的邊緣接近太陽視麵時，太陽視麵在和金星接觸的地方喪失了以前所有的鮮明輪廓。當金星通過太陽視麵，接近了它的對麵邊緣時，“在太陽的邊緣上出現一個小皰，這個小皰在金星愈接近出現時就愈鮮明。這個小皰很快消失，金星也突然整個出現了。金星的完全出現，或在它出現的那一刹那，它的後部邊緣和太陽最後接觸時，也有某種間隙，並使太陽邊緣模糊不清”。