1451年10月29日哥倫布出生在熱那亞，他的出生地是帶有一點疑義地被確定下來了的，在17~19世紀裏出現的不少於20個地點被列為哥倫布的故鄉。不過，在1451年哥倫布出生的時候，或許並沒有人會關心這個孩子的死活。他的父親隻是一個並不十分富有的熱那亞羊毛商人，名叫多米尼科·哥倫布，母親名叫蘇珊娜·馮塔娜羅莎，克裏斯多芬·哥倫布是他們的大兒子。
關於哥倫布的生平活動資料極為貧乏，所以直到目前為止，這個名揚四海的航海家這個毛紡人的後代克裏斯多芬·哥倫布是如何變成了一個航海家依然是一個謎。當哥倫布還是一個少年時，另一個意大利人已經震動了整個歐洲，那就是馬可·波羅。14~15世紀時，馬可·波羅的書成了當時人們繪製亞洲地理圖的指導性文獻之一，也為歐洲人搭建起了一座海市蜃樓，它就金光燦燦地漂浮在西方，那裏是有數不盡的黃金和香料，哥倫布最初的夢想也是以此為基礎搭建的。當然，我並不認為哥倫布的遠航完全是出於狹隘的對黃金的欲望，對於真正的冒險者來說，深不見底的大海和密不可探的森林釋放地才是難以抵抗的欲望。
他曾受過怎樣的教育？抑或是一個無師自通的天才？這些我們全然不知。然而可以證實的是，哥倫布至少能用四種文字進行閱讀分別是意大利語、西班牙語、葡萄牙語和拉丁語，而且都讀得不壞。1476年5月，哥倫布作為熱那亞一家商號的代理人，取海路來到葡萄牙，此時他已經有了一定的航海經驗，他在尋找一個機會。他在葡萄牙的裏斯本向國王兜售他的遠航計劃，甚至他在這裏的那段婚姻也是為了他的遠航。他娶了一位名媛，希望借助這段關係為自己搭建樓梯，不過依舊失敗了。
哥倫布為實現自己的計劃，到處遊說了十幾年，直到1492年來到西班牙。西班牙王後慧眼識英雄，她說服了國王，甚至要拿出自己的私房錢資助哥倫布，使哥倫布的計劃終於得以實施，由此一個全新的時代開啟了。
1492年開始第一次航行，哥倫布率船員約90人，分乘3艘船從西班牙巴羅斯港出發，經過巴哈馬群島、古巴島、海地島。並於1493年3月15日返回西班牙完成第一遠航。
第二次航行始於1493年9月25日，他率船17艘從西班牙加的斯港出發。目的是要到他所謂的亞洲大陸印度建立永久性殖民統治。參加航海的達1500人，在這次航行中，他的船隊先後到達了多米尼加島、背風群島的安提瓜島和維爾京群島，以及波多黎各島。1496年6月11日回到西班牙。
第三次航行是1498年5月30日開始的。他率船6艘、船員約200人，由西班牙塞維利亞出發。航行目的是要證實在前兩次航行中發現的諸島之南有一塊大陸（即南美洲大陸）的傳說，沿途經過特立尼達島以及委內瑞拉的帕裏亞灣。這是歐洲人首次發現南美洲。此後，哥倫布由於被控告，於1500年10月被國王派去的使者逮捕後解送回西班牙。因各方反對，哥倫布不久獲釋。