根據牛頓自己關於1665年至1667年瘟疫流行期間科學活動的報告，其中數學的發現是他的主要科研成果。這一發現使牛頓成為開辟現代數學的先驅者。
回到家鄉的牛頓，搞起數學研究，又像他小時候著迷於思考和製作一樣，經常廢寢忘食，夜以繼日。
一天傍晚，漢娜做了一桌豐盛的晚餐，孩子們都圍坐在桌前，隻等待著牛頓下來。可是久等也不見牛頓下來。
“哥哥，該吃飯啦！”
妹妹瑪麗焦急地衝著二樓大聲叫喊著。可是樓上並沒有回音。弟弟本·傑明說：
“哥哥一定是又著迷了，你還是去樓上找他下來吧！”
瑪麗一邊嘟囔，一邊上樓，然後猛地推開房門，生氣地看著牛頓。此時，牛頓正凝視著筆記本上的公式，瑪麗的到來他全然不知。
“哥哥，吃晚飯啦！你快點下去吧！今晚媽媽做了許多好吃的，如果你不下樓，媽媽肯定不會讓我們先吃的。”
瑪麗近似哀求地說著，而牛頓好像沒有認真地聽她講什麼，隻是淡淡地說道：
“是瑪麗妹妹啊！”
說罷，牛頓又埋頭看著他的數學公式。瑪麗看到哥哥無動於衷的樣子，使勁兒地拽了一下他的胳膊，生氣地說：
“哥哥，你回來後整天地寫呀、算呀，像個呆子似的，你到底在搞什麼名堂啊？！”
看著生氣的妹妹，牛頓不好意思地說：
“哥哥對不起你們啦！這是數學上的二項式定理，我發現了一個特別有趣的算法。現在，我雖然在家，可這些研究畢竟是我大學時期研究的繼續啊！等哥哥研究完以後，一定陪你們好好地玩玩。”
聽了哥哥的一番話語，瑪麗好像原諒了哥哥，同時又懷著一種好奇心說：
“哥哥，什麼是二項式定理呢？”
牛頓對於妹妹的提問不屑一顧地說：
“這個問題，對於你來說實在是有點難啦！”
“哎喲，哥哥你也太小瞧人啦！你先別說它有多難，還是先給我講講吧！”
瑪麗不服輸地緊追不放地說著。
牛頓望著妹妹渴求的目光，稍加思索地說：“瑪麗，你知道5的平方等於多少嗎？”
“這有什麼難的？5的平方等於25唄！”
瑪麗脫口而出。牛頓又接著問妹妹：
“那麼，2加3的平方等於多少呢？”
“這個嗎？還是25唄！”
瑪麗略加思索地說著。
“對啦，下麵咱們把它寫成一個算式來仔細研究研究”。
牛頓一邊說著，一邊在筆記本上寫下了這樣的算式：
52=（2+3）2=22+2×（2×3）+32=25
寫完之後，牛頓耐心地對妹妹說：
“這就是二項式的定理，如果把它替換一下，那就不是二次方，說它是三次方、四次方都可以，而把2和3換成15也可以。”
瑪麗一邊認真地聽著，一邊不停地點頭。這時，從樓下又傳來了漢娜媽媽的聲音：
“牛頓、瑪麗！我的孩子們，難道你們在樓上交談就能填飽可憐的肚子嗎？”
聽到媽媽的聲音，瑪麗連忙回答說：
“媽媽，您別生氣，我們馬上就會下來的！”
然後，她又小聲對牛頓說：
“真糟糕！本來我是上來招呼你去吃飯的，誰知卻一提你的二項式定理給忘得一幹二淨，我們快點下樓吧！”
此後，在家鄉的日子裏，牛頓還是繼續研究二項式定理，即（a+b）n的展開式。在二次方、三次方、四次方等問題解決以後，他又接著對12-2、13-2等分數進行研究，並著重地對“把無限小的數，無限地集中起來，能得出一定值的數”這一問題，進行了種種研究。這樣，牛頓從二項式定理的研究領域又發展到新的數學領域。以此為基礎，牛頓終於在微分、積分的數學王國裏有了新的突破。同時，也使他成為開辟現代數學的先驅者。
早在古希臘時期，數學就已經達到了即使對我們今天來說都是十分可貴的高度。像希波克拉底、畢達哥拉斯、歐幾裏得、阿基米得、阿波洛尼烏斯和托勒密等人，他們被稱為古代數學家中傑出的代表。他們發明了一種高度發達的數論，一門完整地建立在公理基礎上的幾何學，擴展了圓錐曲線論和三角學，甚至開始了對真正的積分學的研究。
但是，從本質上說，當時的數學還幾乎是靜數學，即還是一門常量數學。直到歐洲早期資本主義發展階段，數學才進入變數階段。從常量數學過渡到變量數學，反映了17至18世紀數學領域中科學革命的特征，而牛頓對此則作出了重大貢獻。
一方麵，他對物理概念的形成作出了決定性的貢獻；另一方麵，為了解答運動問題，他想發明一種與物理概念有直接聯係的數學。這種數學就是微積分學的特殊形式，牛頓稱之為流量和流數的理論。我們今天稱它為“流動著的量”的理論，即變量理論。
流動的量的思想萌芽於古代的一些唯物主義數學家。他們首先想到了點的移動可以成線。同樣，線的移動可以成麵，麵的移動又可以成體。而這種思想在中世紀時沒有得到充分的發展，直到歐洲“文藝複興”時期才興旺起來。但是研究者們還沒有形成真正的極限值概念。直到17世紀上半葉，有些數學家如法國的德·羅伯瓦爾和布累塞·巴斯卡爾，又提出了類似的基本概念。
牛頓和他的老師巴羅博士也在一起進行研究。例如，巴羅在他的數學課中（1664年），曾運用連續變量來證明級數求和法。所以，牛頓在那時就已經有了這一數學上的基本概念。在1665年至1666年牛頓從物體機械運動的研究中主要考慮了速度和速度的變化，提出了微分和積分計算的基本方法。在這個問題上，牛頓把力學和數學研究緊密地聯係起來了。當時牛頓的流數理論已處於孕育狀態之中。可這一切，牛頓除了向他所崇敬的巴羅博士彙報外，他沒有向任何人闡述過他的方法。牛頓經過多年的潛心研究，終於以流量、流數和瞬時這些主要概念為基礎，提出了一個嚴謹的係統的微積分學。這一數學研究成果，發表在他總結性的論著《流數和無窮級數法》之中。這是一部有著深遠意義和先驅作用的著作，但是，因為1666年倫敦大火幾乎燒毀整個城市，各個主要的印刷廠也沒能幸免，所以，直到牛頓逝世後，才在倫敦出版了英文本。盡管如此，這種書卻加強了牛頓的擁護者在和萊布尼茨（1646-1716年，德國自然科學家、唯心主義哲學家，同牛頓並稱為微積分的創始人）的擁護者就微積分的發明權問題所進行的激烈爭論時的地位。因為，在牛頓研究微積分數年後，萊布尼茨也提出了幾乎與牛頓相同的數學體係。起初，萊布尼茨承認他與牛頓正在同時研究一個相似的體係。可是，當研究得出結論時，萊布尼茨的擁護者卻說牛頓的研究結論是從萊布尼茨那裏抄襲來的。而牛頓的擁護者與之對抗，雙方為最先發明權而爭論不休，從而使這兩位科學史上偉大的英雄，為此感到極大的痛苦。
為了證實雙方是否真正地發明了微積分，著名的瑞士數學家約翰·貝努利曾公布了具有挑戰性的兩道數學題，看二者誰能在一年之內解出來。第一題是“力學——幾何”的，即求出最速下降曲線。第二個問題是求從一定點畫一直線通過此曲線，其兩段長的任意給定次之和，處處相同。萊布尼茨先解出第一題，當他在解第二道題目時，一年的時間已經到了。而牛頓見到這兩道題後，不到24小時便全部解出來。尤其是第一題，牛頓的回答既漂亮又簡潔：“最速降線是擺線。”他把答案送到英國皇家學會後，學會沒有透露作者的姓名，把他的答案發表了。當貝努利見到答案時，他感慨萬千地說：“觀其解就可以知其人了。”這次考試毋庸置疑地證明了：牛頓並非是抄襲萊布尼茨的科研成果者，而是真正的微積分學的創始人。否則，他是解不出這兩道題目的。所以，可以得出結論：萊布尼茨和牛頓各自獨立地創立了微積分學。但他們所運用的方法卻截然不同。如在數學物理的建設方麵，由於牛頓把運動學的思想結合進去，他的造詣要比萊布尼茨高，而萊布尼茨則在表達方麵更為恰當一些。雖然萊布尼茨微積分學的主要內容出版的時間比牛頓早一些，但在研究時間上，牛頓無疑要比萊布尼茨早發明了流數術。這兩位數學巨人，盡管有著不同的性格、生活方式、科學環境和興趣，但他們之間還一直保持正常的來往。
牛頓一生中主要的數學活動到1691年他離開劍橋大學去倫敦時已經開始停止了。而17世紀80年代牛頓的著作《自然哲學的數學原理》的問世，標誌著他的數學成就最後一次大放奇彩。
光陰荏苒，轉眼間牛頓回到故鄉已有一年多時間了。
這期間，牛頓除了研究數學方麵的問題外，還經常通宵達旦地研究其他一些懸而未決的問題。其中，1666年他在萬有引力方麵作的研究，可以說取得了驚人的成果。
牛頓在談到他於1665至1667年瘟疫流行期間在鄉下的研究時，曾著重談到使他最終發明了萬有引力的思想變化過程。
牛頓自1665年起，就采用數學方法——流數術來理解運動過程。他有了地球和月亮是相互吸引的基本想法，並且至少能夠近似地計算出月亮的離心力。正如他所估計的那樣：這種離心力恰巧和地球對月亮的吸引力相抵消。後來，他掌握了開普勒的三大定律。這樣，牛頓就在家鄉沿著開普勒指出的天體物理構造的正確道路不斷前進。
早在童年時代，牛頓就經常把疑惑的目光投向那些鑲嵌著點點繁星的蒼茫宇宙。他曾對日月星辰的出沒和天穹的奧秘，產生過種種遐思。如“天”是個什麼東西呢？亮晶晶的星星是不是一些閃光的寶石變成的呢？那白茫茫的銀河，真的是一條波光粼粼的天河嗎？究竟是什麼力量推動著太陽從東方升起，又在西方落下？黑夜裏太陽躲到何處去了呢？還有，“地”有多大？它到底是個什麼樣子？在它的下邊又是些什麼東西……這些問題曾經在小牛頓的腦海裏不停地翻騰著，他絞盡腦汁還是難以知曉這些秘密。無奈，隻好帶著疑問去央求甚至糾纏外祖母來回答他的問題。慈祥的外祖母，根本無法解釋這些問題。為了不使外孫子失望，她隻好把那些曾聽過的流傳了千百年的神話傳說再轉述給牛頓……
在牛頓記憶深處，一直珍藏著外祖母在他幼年時期所講述的兩個美妙動聽的故事。其中有一個故事是這樣講的：我們所居住的大地，好像是一個平展的大圓盤，它是由一個站在公牛背上的巨人依靠他的雙臂支撐起來的。而這頭公牛又是踏在一隻烏龜的背上，更有趣的是烏龜浮在深不見底的水麵上。天是由一個晶瑩堅固的地殼構成的，它覆罩在我們所居住的大地上，它的外邊是天神居住地，太陽、月亮、星辰都是由一些可愛的天使推動著，使圓圓的天穹不息地運轉，每天運行一圈……
另外一個故事講的是：人們居住的大地是由四根巨大的柱子在下邊支撐著，而這四個大柱子，正好在東、西、南、北四個方位，把大地騰空頂起來……
外祖母的故事，曾經引起牛頓和他表姐妹們的極大興趣。他們津津有味地聽著，腦海裏不時地浮現出關於天和地的奇妙圖畫。但是，小牛頓沒有滿足於這些美妙的故事，他在充分想象的同時，又在進行更深入的思考。這也是牛頓的性格特點之一。他認為自己所提出的問題，外祖母雖然講了許多傳說、神話，但始終沒有給他圓滿的答複。如，倘若大地的下麵是一片水，那麼，水又是裝在什麼東西裏呢？如果大地是被四根巨大柱子所支撐著，那麼，柱子又是被放在什麼地方呢？這些問題一直困擾著牛頓。
直到上了小學，牛頓才茅塞頓開。在課堂上，牛頓曾饒有興趣地聽著教師講述著有關發現新大陸的故事。原來，古代世界，人們由於受生產和科技水平所限，不能漂洋過海、周遊世界，隻能固守家園，彼此過著孤立、不相往來的生活。人們不知多少次望洋興歎，想象著大洋彼岸的情況。隨著生產和科學技術的發展，遠洋航行成為可能，而關於中國和印度等東方國家的神秘傳說，也刺激著冒險家。這樣，許多人沿著非洲西海岸向南航行。1487至1488年，葡萄牙人迪亞士繞過非洲西南端，發現好望角；1497至1498年達·伽馬繞過好望角，從西歐到達印度；1519至1522年，麥哲倫率船隊環航地球。新航路的發現，證實了古人提出的大地是球形的猜想。因為，早在許多年以前，北歐的諾爾曼人就傳說，世界是一個大圓球，有一條尾巴銜在口中的大蟒蛇，緊緊地纏繞著它，把地球托在茫茫的太空之中……
這樣，隨著知識在學校的傳播，牛頓首先認識到地球是圓的，所以，太陽東升西落的問題便迎刃而解。牛頓雖然明白了當地球的這一麵夜幕降臨時而另一麵太陽則正升起的道理，但是，令牛頓迷惑不解的問題還有許多。諸如“天”是什麼樣的？“天”和“地”之間的關係如何？上中學以後，科學發展史再一次啟迪了牛頓。原來，天上有許多星星在運行，太陽和月亮也是由東向西旋轉。尤其是月亮，有時彎如鐮，有時又圓如盤，一個月變化一次。在宇宙之中運行的星體，絕大多數看來不動，其實，隻不過是它們的相對位置保持不變，所以，叫恒星。還有一些星體，人們看到它們在眾多星體之間遊蕩，一般是自西向東，但有時也是自東向西，這些星體，人們叫它行星。關於日月星辰的運動，人們自遠古時代就已經看到了，但是，怎樣說明它們的運動？特別是日、月及其他行星究竟是沿著什麼樣的軌道運行呢？
古希臘哲學家們曾認為，圓周是最完善的圖形。天上的物體都有神明，它們應該沿著最完美的圖形——圓周進行勻速運動。大哲學家柏拉圖就曾問過他的學生們：怎樣用圓周運動來說明星體的運行呢？此後，許多人都在嚐試回答這一問題。
人們的直接感覺是日、月繞著地球轉，地球在諸星體中心。從這一直觀印象出發，古羅馬的西賽羅就把諸天體想象地安排在“四重天”裏運行。到公元2世紀，希臘天文學家托勒密總結了古希臘羅馬哲學家的宇宙結構思想，係統地提出了一個被稱為“地心說”的宇宙體係，認為地球靠著某種力量，靜靜地坐鎮在宇宙的中心，太陽、月亮和行星分別位於遠近不同的各層天球上，繞著地球呈圓周運動。而每個小圓的圓心則在以地球為中心的圓周上運動。繞地球的那個圓叫均輪，每個小圓叫本輪。全部宇宙被封閉在第八層的恒星天球之內。這一學說，由於和基督教關於上帝創造世界、人類處於宇宙中心的教義相符合，所以，得到了教會的支持。另外，從直觀上看又與人們的日常經驗相符合。
少年時代的牛頓，對於天體運動，尤其是天地的關係，大概就是這樣理解的吧！
但是，到了劍橋大學以後，牛頓以萬分驚喜的心情，又學習到了偉大的波蘭天文學家哥白尼在15世紀時所提出的“日心說”。
15世紀時，波蘭天文學家哥白尼，開始懷疑托勒密的理論。他在尋求行星運行規律的過程中，對自然科學又作出了傑出的貢獻。他拋棄了“地心說”，認為各行星都是沿著以太陽為中心的圓周運行的。太陽是宇宙的中心，地球不過是宇宙中的一顆普通的、繞著太陽運動的行星。這就是“日心說”。
哥白尼的“日心說”，把地球擺在一個次要的地位，這與亞裏士多德以來的人們傳統的認識及宗教迷信恰恰相反，所以遭到反對。當哥白尼看到說明他的偉大發現的《天體運行論》一書時，已是臨終的那一天。以後一百多年間，他的學說不斷遭到責難。宗教把它視為異端，對於宣傳它的人更是殘酷地迫害。布魯諾就是因為堅持哥白尼的學說而被教會活活地燒死的。但是，經過許多人不懈的努力、鬥爭和艱苦地研究及補充，哥白尼的學說終於獲得勝利而為人們普遍接受。
在哥白尼之後，丹麥天文學家第穀，對天體運行又進行了大量的觀測，並且作了詳細的記錄。他的學生，德國科學家開普勒對記錄進行了整理和分析。他發現行星運動的軌道不是正圓形的，運動的速度也不是均勻的，隻是近似的。而這些運行軌道，實際上並不是以太陽為中心的圓周。他試圖用一些偏心的圓周來說明，但也不能與第穀的觀測記錄相符合。他深信老師的記錄是無誤的。經過他進一步的觀測和計算，他拋棄了傳統的圓周想法，而發現了以他的名字命名的關於行星運動的開普勒三大定律：
第一定律：所有行星分別在大小不同的橢圓軌道上，繞著太陽運行。太陽位於這些橢圓的一個公共焦點上。這就是“軌道定律”。它說明了行星軌道的形狀。
第二定律：每個行星在軌道上運行的速度是不均勻的，但是，由太陽的中心到每個行星的中心所連接的直線（叫作行星的矢經），在單位時間內所掃過的麵積，對每個行星來說，都是相等的。這就是“麵積定律”。它說明了行星軌道與行星運動的速度變化。
第三定律：各個行星繞太陽運轉的周期是不同的，軌道離太陽的距離越遠，運轉的周期也越長。各個行星繞太陽運轉的周期的平方，與各個行星橢圓軌道的長半軸的立方成正比。這就是“周期定律”。它說明了行星公轉周期與軌道大小的關係。
開普勒定律的提出，把哥白尼學說向前推進了一大步。這位天體運行秘密的探索者，為人類描繪了一幅多麼令人激動和美妙和諧的圖畫啊！全部行星差不多在同一平麵上，在距太陽遠近不同的地方，描繪出大小不同的橢圓軌道；它們從遠處越來越快地向太陽奔來，在通過了離太陽最近的位置（近日點）之後，又越來越慢地離太陽遠去；離太陽越遠的行星，繞太陽公轉的周期越大。所有這些，被開普勒發現的三個簡單的定律精確地描繪出來。這真是人類智慧的偉大發現。因此，人們把開普勒譽為“天上的立法者”。
開普勒的發現，使人們感到極大的振奮。它吸引了17世紀的許多科學家，都來思考這樣一些問題：太陽係內，各個天體的這種非常規則的運動是偶然的嗎？在廣闊深邃的天空中，遠遠分離開的各個行星，為什麼不會向四麵八方自由飛去，卻像被什麼東西拉住似的沿著一定的軌道繞太陽運轉呢？是什麼原因使行星繞太陽運轉的軌道都呈橢圓形狀，而且使行星到太陽的連線，在相等的時間內掃過相等的麵積呢？開普勒發現的這三個定律，會不會是某個更普遍的基本定律的特殊表現呢？當牛頓在劍橋大學了解到開普勒的偉大發現並進一步仔細地研讀了開普勒等人的著作之後，他腦海裏也時常浮現出上述一係列的問題。此後，他便以極大的熱情，步入“天體運動之謎”的探索者之列。
牛頓在他家二樓那個安靜的房間裏，一邊認真看書學習，一麵整理、思索著還沒有解決的那些疑難問題。
又是一個秋高氣爽的日子，燦爛的陽光同往日一樣，照耀著伍爾斯索普這個和平寧靜、沒有染上瘟疫的小村莊。這一天，天還沒亮，牛頓便起床鑽研起來，所以，到了下午他便感到身體不適，疲倦已極。於是，便隨手拿著筆記本到後院去散步了。