馬克思還在19世紀40年代擔任《萊茵報》主編的時候，就對政治經濟學問題發生了興趣。他自己曾經這樣說：“1842—1843年間，我作為《萊茵報》的主編，第一次遇到對所謂物質利益發表意見的難事……是促使我去研究經濟問題的最初動因。”
1843年馬克思遷居巴黎以後，孜孜不倦地研究政治經濟學，仔細閱讀亞當·斯密、大衛·李嘉圖等許多資產階級經濟學家的著作，並做了大量的讀書筆記。他這一時期經濟學上的研究成果體現在《1844年經濟學哲學手稿》中。在這裏，馬克思提出了異化勞動的見解，這實質上是他的資本占有雇傭勞動理論的萌芽形式。
1845年2月，馬克思被法國政府驅逐出境，來到了比利時的首都布魯塞爾。在這裏，除繼續研讀以往經濟學家的著作外，他還閱讀同時代的資產階級經濟學家的作品，並收集有關經濟學方麵的材料。
馬克思打算寫一本經濟學巨著，書名定為《政治和政治經濟學批判》。1845年2月他同達姆斯塔德的出版商列斯凱簽了出版合同，可是這一計劃未能實現。列斯凱由於受到普魯士政府和警察當局的壓力，要求馬克思把這本著作寫成純學術性的作品。馬克思嚴詞拒絕了這個無理要求。後來列斯凱取消了合同。盡管如此，馬克思並沒有停止對經濟學的研究。1847年出版的批判蒲魯東的著作《哲學的貧困》和同年12月在布魯塞爾德意誌工人協會所作的《雇傭勞動與資本》的講演，可見馬克思當時的研究已經取得了很大成果。那時馬克思雖然還沒有提出剩餘價值這一術語，但他已經非常清楚地知道了“資本家的剩餘價值”是從哪裏產生的和怎樣產生的。
由於積極投入1848—1849年革命的實際鬥爭，馬克思一度中斷了對政治經濟學的係統研究。
革命失敗後，馬克思流亡到倫敦，重新鑽研政治經濟學。英國是典型的資本主義國家，英國博物館、圖書館等對於“考察資產階級社會是一個方便的地點”。
從1850年夏天到1853年8月，馬克思從資產階級經濟學家的著作、官方文件和各種期刊中做了大量的摘錄，寫滿了24冊筆記本。
為了深刻理解資本主義生產，他還閱讀各種自然科學技術書籍。例如，為了弄清地租，他研究了農藝學，特別是農業化學。他千方百計熟悉科學技術上的發明創造。他在19世紀50年代最初幾年摘錄了生產中應用物理學和數學等的曆史資料。
在50年代初期，馬克思著重探討的是貨幣理論和地租理論。他再次仔細閱讀李嘉圖的主要著作《政治經濟學和賦稅原理》，並做了許多概括性的批注。
在50年代中期一段時間，馬克思忙於為報刊撰稿，沒有能夠集中精力研究政治經濟學。1857年經濟危機的爆發，推動他加緊經濟學的研究。他期望這次經濟危機會引起新的革命。他想盡快從理論上進行總結，用社會發展的經濟知識來武裝工人階級，提高他們的覺悟，使他們認清自己的革命任務。他夜以繼日地進行緊張的工作。
從1857年7月至1858年5月短短10個月時間內，馬克思寫成了50個印張篇幅巨大的手稿，每個月完成10萬餘字的寫作任務。這就是《資本論》的最初稿本。這部手稿在馬克思經濟學說的形成中占有非常重要的地位。正是在這部手稿裏，馬克思第一次提出了剩餘價值理論，揭露了資本家剝削工人的秘密，為此繼他的第一個發現——唯物史觀之後，完成了第二個偉大發現。
這部手稿，馬克思不是為了發表而寫的，“是為了自己弄清問題”而整理的。從1858年年初開始，他在這一手稿基礎上開始寫《政治經濟學批判》一書，並打算分冊出版。他本想盡快完成第一分冊，但事與願違，由於長期通宵達旦地工作，他勞累過度，不斷患病。1858年4月29日他在給恩格斯的信中說：“我長久沒有寫信，可以用一句話向你解釋，就是不能執筆。這不僅是就寫作而言，而且是就這句話的本來意義而言的……給《論壇報》一定要寫的少數幾篇文章，我是向妻子口授的，但就是這一點，也隻是在服用烈性興奮劑之後才做到的。我的肝病還從來沒有這樣厲害地發作過，一度曾擔心肝硬化。醫生要我旅行，但是，第一，經濟情況不許可，第二，天天希望能夠再坐下來工作。總是渴望著手工作而不能做到，結果倒使得情況惡化了。不過一星期來已有好轉，但還不能工作，要是坐上幾個鍾頭，寫寫東西，過後就得躺好幾天不能動。我焦急地盼望這種狀況到下星期能夠結束，這事來得太不是時候了，顯然是我在冬季夜裏工作過度所致。”